In een bevinding die belangrijke gevolgen heeft voor neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, hebben RIKEN-onderzoekers ontdekt hoe drie chaperonne-moleculen in gistcellen samenwerken om bèta-sheet-rijke fibrillaire eiwitaggregaten, bekend als amyloïde fibrillen, af te breken.

Eiwitten die op de verkeerde manier zijn gevouwen, kunnen hun werk niet goed doen. Sommige verkeerd gevouwen eiwitten, bekend als prionen, zijn bijzonder verraderlijk omdat ze hun vervormde vormen doorgeven aan de eiwitten om hen heen, die vervolgens in elkaar grijpen om robuuste vlotten te vormen die amyloïde fibrillen worden genoemd. Amyloïde fibrillen zijn betrokken bij prionziekten (zoals de ziekte van Creutzfeldt-Jakob), die altijd dodelijk zijn, en neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson.

Het proces waarbij amyloïde fibrillen worden gevormd heeft veel aandacht gekregen, maar er is veel minder bekend over het mechanisme waarmee ze in cellen worden afgebroken. Dit desaggregatieproces is belangrijk omdat de fragmenten die het produceert ervoor kunnen zorgen dat prionen zich tussen cellen kunnen verspreiden.

"Veel onderzoekers hebben het vormingsmechanisme van amyloïde fibrillen onderzocht, maar er zijn zeer weinig studies gedaan naar de desaggregatie van amyloïde", zegt Motomasa Tanaka van het RIKEN Center for Brain Science. "De kleine eiwitfragmenten dienen echter als zaden voor de vorming van amyloïde fibrillen elders, en eerder werk door ons suggereert dat amyloïde desaggregatie eigenlijk belangrijker is dan de groei van amyloïde fibrillen."

Als we weten hoe amyloïde fibrillen worden afgebroken, kunnen onderzoekers ook behandelingen voor prion- en neurodegeneratieve ziekten ontwikkelen.

Nu hebben Yoshiko Nakagawa, Tanaka en collega's een vorm van fluorescentiemicroscopie met één molecuul gebruikt om te filmen hoe drie moleculen coördineren om amyloïde fibrillen op te breken in een prionsysteem in gist.

Ze ontdekten dat het uiteenvallen begint met twee chaperonnes, Hsp70 en Hsp40, die de grond voorbereiden door zich aan de fibril te binden. Een derde chaperonne, Hsp104, hakt vervolgens de fibril weg door zich herhaaldelijk aan dezelfde plaats te binden.

Interessant is dat het team ontdekte dat naast dit fragmentatiemechanisme een ontbindingsmechanisme ook fibrillen verbreekt, maar door een heel andere chaperonne-choreografie. Welk mechanisme optreedt, hangt af van de moleculaire vorm, of bevestiging, van de fibril.

Er waren veel verrassingen in deze studie, merkt Tanaka op. "We hadden niet verwacht dat Hsp104 zich zo vaak aan dezelfde plaats hecht om amyloïde fibrillen te fragmenteren", zegt hij. "En de desaggregatiemodi voor de twee verschillende fibrilbevestigingen zijn heel verschillend:het fragmentatiemechanisme produceerde veel kleine fragmenten, terwijl de amyloïde vezelfluorescentie geleidelijk verdween voor het oplossingsmechanisme."

Het team is van plan de mechanismen in meer detail te onderzoeken en in de toekomst hopen ze atomaire resolutie te bereiken. + Verder verkennen

De mysteries rond diabetes type 2 ontrafelen