Een studie gepubliceerd in Pharmacological Research onthult de oligomere moleculaire structuur van het MOR-Gal1R-complex, een in de hersenen aanwezige component die betrokken is bij de pijnstillende en verslavende effecten van bepaalde opioïden. De studie omvat de deelname van de experts Vicent Casadó, Estefanía Moreno en Verònica Casadó-Anguera, van de Molecular Neuropharmacology Research Group van de Faculteit Biologie en het Institute of Biomedicine van de Universiteit van Barcelona (IBUB).

De studie wordt gecoördineerd door de experts Vicent Casadó (UB-IBUB), Leonardo Pardo (UAB), Leigh Daniel Plant (Boston Northeastern University, Verenigde Staten) en Sergi Ferré (National Institute on Drug Abuse, NIH, Verenigde Staten). studie, gebaseerd op het gebruik van cellulaire modellen en toonaangevende biofysische, biochemische en farmacologische technieken (totale interne reflectie fluorescentiemicroscopie, TIRF), is onderscheiden vanwege zijn wetenschappelijke interesse op de website van het National Institute on Drug Abuse van de NIH.

Receptoren, macrostructuren en farmacologische activiteit

Gal1R- en MOR-receptoren behoren tot de familie van G-eiwitgekoppelde receptoren (GPCR's) die deelnemen aan de transductie van verschillende cellulaire signalen en de controle van essentiële celfuncties. Deze structuren kunnen dimeren vormen - homodimeren of heterodimeren - die functionele en farmacologische eigenschappen bepalen die verschillen van die van de afzonderlijke componenten.

De studie toont verschillende in vitro bewijzen die de voorkeur van Gal1R- en MOR-receptoren onthullen om homodimere complexen (MOR-MOR of Gal1R-Gal1R) te vormen in celculturen wanneer ze afzonderlijk tot expressie worden gebracht. Wanneer ze samen tot expressie worden gebracht, worden tetramere complexen (heterotetrameren) gevormd door homodimeren van beide receptoren (MOR-MOR-Gal1R-Gal1R-Gal1R).

"Deze heterotetramere structuur is nog complexer omdat wanneer de homodimeren van beide receptoren samenkomen om het MOR-MOR-macrocomplex te vormen, de interactie en bijbehorende signalering wordt gehandhaafd door middel van hun karakteristieke G-eiwit (het G-eiwit dat cyclase of Gi remt), " zegt Vicent Casadó, lid van de afdeling Biochemie en Moleculaire Biogeneeskunde en de IBUB.

"Gal1R-Gal1R ruilt echter zijn kenmerkende remmende G-eiwit in voor het adenylylcyclase-stimulerende G-eiwit (Gs). Dit oligomere complex van hogere orde bevat meer dan 10 eiwitsubeenheden, rekening houdend met de vier receptoren, de twee heterotrimere G-eiwitten en de adenylyl cyclase-enzym waarop beide G-eiwitten werken om de intracellulaire niveaus van de cyclische AMP-boodschapper te verhogen of te verlagen", voegt de expert toe. Het bepalen van de moleculaire kenmerken van deze macrostructuur zou het moleculaire mechanisme verklaren waarmee het neuropeptide galanine - dat neurotrofe en neuroprotectieve eigenschappen heeft - een afname veroorzaakt in de afgifte van dopamine in de nucleus accumbens geïnduceerd door opioïden, zoals beschreven door hetzelfde team (Journal of Neuroscience , 2016).

"Dit zou mogelijk zijn omdat wanneer het Gal1R-ligand aan het heteromeer bindt, het het Gs-eiwit activeert, dat een interactie aangaat met hetzelfde adenylylcyclase dat werd geremd door het MOR-geactiveerde Gi-eiwit, dus het gaat de secundaire effecten tegen die opioïde liganden hebben in het activeren van de MOR-receptoren in het ventrale tegmentale gebied", zegt onderzoeker Estefanía Moreno, lid van de afdeling Biochemie en Moleculaire Biogeneeskunde en IBUB.

Zoeken naar nieuwe niet-verslavende medicijnen

In eerdere studies had het team van de Faculteit Biologie en de IBUB al aangetoond dat het grotere aandeel analgetische - en niet euforische - effecten van methadontoediening deze verbinding tot de meest geïndiceerde niet-verslavende optie voor de behandeling van chronische pijn maakt (Journal of Clinical Investigation , 2019). Dit kan worden verklaard door het feit dat methadon bij voorkeur inwerkt op MOR-receptoren wanneer ze geen heteromeren vormen met Gal1R-receptoren, en daarom is het effect voornamelijk perifeer.

"Nu, het kennen van deze tetramere macrostructuur van het receptorcomplex - naast de differentiële capaciteiten van opioïde liganden om MOR te activeren, afhankelijk van de vorming van oligomere complexen met andere receptoren - zal het toekomstige ontwerp van opioïde geneesmiddelen vergemakkelijken die met een grotere affiniteit kunnen binden of kan de signaalroutes effectiever binden met homodimeren van de mu-opioïde receptor dan met de MOR-Gal1R-heterotetrameren", merkt onderzoeker Verònica Casadó-Anguera op.

In het bijzonder zou het gaan om geneesmiddelen met μ-opioïde receptoren die in staat zijn om onderscheid te maken tussen homodimeren van deze verbindingen en hun heterotetrameren met galaninereceptoren. "Het is ook mogelijk om een ​​strategie te ontwerpen die opioïde liganden combineert met Gal1R-liganden die binden aan het heterotetrameer en de activering van het dopaminesysteem en dus verslaving remmen. Van deze therapieën wordt verwacht dat ze een groter analgetisch effect hebben en minder verslavend zijn. activiteit", concludeerde het onderzoeksteam. + Verder verkennen

Nieuwe potentiële doelen om de behandeling van neuropsychiatrische stoornissen te benaderen