Wetenschappers van de Britse Universiteit van Bath onderzoeken racemasen - een belangrijk type enzym dat verband houdt met bepaalde vormen van kanker en andere levensbedreigende ziekten, terwijl het ook cruciaal is voor de celfunctie - in een paper gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift Chemical Society beoordelingen . De wetenschappers stellen ook nieuwe strategieën voor om medicijnen te vinden die deze enzymen neutraliseren.

Veel racemasen en epimerasen vervullen een vitale rol in menselijke en dierlijke cellen, en bij ziekteverwekkende organismen. Ze vergemakkelijken een goede zenuwfunctie, de afbraak van giftige stoffen, de vorming van bacteriële celwanden en de omzetting van bepaalde geneesmiddelen in hun actieve vorm (de bekendste omzetting wordt gezien bij ibuprofen, dat wordt ingenomen als een mengsel van isomeren en in de lever wordt omgezet in het actieve S-isomeer). Maar hoewel normale niveaus van racemase- en epimerasefunctie over het algemeen gunstig zijn, verhoogde niveaus kunnen schadelijk zijn. Daarom, er is veel belangstelling voor het ontwikkelen van medicijnen die invloed hebben op deze enzymen.

Er zijn veelbelovende resultaten geboekt in laboratoriumexperimenten waarbij racemasen (en verwante epimerasen) het doelwit zijn van experimentele medicijnmoleculen. Deze moleculen verminderen de functionele activiteit van racemasen en hebben het potentieel om te worden ontwikkeld tot nieuwe behandelingen voor een breed scala aan ziekten, inclusief prostaat, borst- en hersenkanker; de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie; bacteriële en virale infecties; ziekte van Chagas, en de complicaties van diabetes.

Opmerkelijke successen bij de ontwikkeling van racemase-bestrijdende moleculen zijn onder meer de identificatie van D-cycloserine (een natuurlijk product dat in 1954 werd ontdekt), die wordt gebruikt bij de behandeling van tuberculose - een grote wereldwijde bedreiging voor de gezondheid.

Tot nu, er is geen algemeen overzicht van hoe medicijnen kunnen worden gebruikt om te voorkomen dat deze krachtige enzymen werken. Het nieuwe Bath-paper onderzoekt alle bekende strategieën die worden gebruikt om dergelijke medicijnen te ontwerpen of te ontdekken, inclusief methoden die zijn aangenomen om de racemase-functie te meten en bij uitbreiding de effectiviteit van geneesmiddelen. De paper onderzoekt ook recente vorderingen in de ontwikkeling van geneesmiddelen die gericht zijn op specifieke enzymen, waaronder alfa-methylacyl-CoA-racemase - een enzym dat verband houdt met prostaatkanker, en dat is de focus van het eigen onderzoek van het team.

In aanvulling, de Bath-onderzoekers wilden een coherent model ontwikkelen van hoe racemasen en epimerasen hun functies uitoefenen. Hun hoop is om dit model te gebruiken om effectievere medicijnen te ontwerpen en te ontwikkelen.

Wat racemasen en epimerasen speciaal maakt, is hun vermogen om de chiraliteit van moleculen te veranderen, dat wil zeggen:de manier waarop groepen in de moleculen draaien. Veel biologische moleculen vertonen chiraliteit, en de richting van de wendingen van een bepaald molecuul bepaalt hoe het functioneert:spiegelbeeldmoleculen met exact dezelfde structuur kunnen zich in biologische systemen heel anders gedragen. Dit spiegelbeeldfenomeen staat bekend als stereochemisch isomerie, en de spiegelbeeldmoleculen zijn de isomeren.

In biologische systemen, een van de twee stereochemische isomeren overheerst, maar er zijn veel voorbeelden waarbij het minder voorkomende isomeer een specifiek, cruciale rol in de cel. Bijvoorbeeld, het aminozuur L-serine is overvloedig aanwezig in de eiwitten en de membranen van alle cellen, terwijl zijn isomeer D-serine een gespecialiseerde rol speelt in neurotransmissie bij mensen en andere hogere dieren. Racemasen en epimerasen katalyseren de vorming van de minder voorkomende van de twee isomeren uit de meer voorkomende, en dus de manier veranderen waarop het molecuul draait. Ze voeren hun reacties uit met behulp van verschillende chemische strategieën, maar verreweg de meest gebruikelijke is de verwijdering van een proton uit een actief koolstofatoom, gevolgd door afgifte van een proton van de andere kant om het resulterende tussenproduct te blussen.

Naast de rol die ze spelen in de menselijke gezondheid, racemasen en epimerasen hebben belangrijke biotechnologische toepassingen in groene en duurzame routes naar chemicaliën met een hoge economische waarde. Deze enzymen kunnen worden gebruikt om moeilijk toegankelijke stereochemische isomeren te produceren van aminozuren en andere moleculen die belangrijk zijn in het voedsel, cosmetica, farmaceutische en fijnchemische industrie.

Voor vele jaren, het Bath-team heeft gewerkt aan het α-methylacyl-CoA-racemase (AMACR) - een enzym dat overactief is in prostaat- en andere kankers. Onderzoek naar dit enzym, en bij het vinden van verbindingen om te voorkomen dat het werkt, is gefinancierd door verschillende organisaties, inclusief Prostaatkanker UK.

Dr. Matthew Lloyd, hoofdauteur van het artikel, zei:"Racemasen en epimerasen worden traditioneel gezien als niche-enzymen, hun centrale positie binnen biologische processen betekent echter dat ze uitstekende doelwitten voor geneesmiddelen zijn en kunnen worden gebruikt bij de vervaardiging van belangrijke chemicaliën die een grote economische waarde hebben omdat ze in het voedsel worden gebruikt, kunstmatig, farmaceutische en andere industrieën.

"Onze systematische analyse van racemase-enzymen, de reacties die ze katalyseren en de manieren waarop ze kunnen worden gestopt met werken, onthullen verschillende gemeenschappelijke thema's en suggereren verschillende nieuwe onderzoekspistes. Dankzij onze gedetailleerde beoordeling, we hebben nu een veel beter theoretisch begrip van hoe deze enzymen werken, en deze kennis is essentieel als deze enzymen effectief het doelwit willen zijn van de nieuwe medicijnen die worden ontwikkeld."

Hij voegde eraan toe:"Het is ook duidelijk dat er verschillende mogelijke strategieën zijn om nieuwe medicijnen te ontwikkelen, zoals op fragmenten gebaseerd medicijnontwerp en virtuele screening, die rijp zijn voor uitbuiting. We hopen dat dit artikel nieuw onderzoek naar deze ondergewaardeerde enzymen zal stimuleren."

Simon Grieveson, hoofd onderzoek bij Prostate Cancer UK, zei:"Prostaatkanker is de meest voorkomende kanker bij mannen, en we hebben dringend betere behandelingen nodig. Daarom zijn we vastbesloten om onderzoek als dit te financieren dat veelbelovende nieuwe manieren onderzoekt om de ziekte aan te pakken.

"Door hun gedetailleerde laboratoriumwerk, Dr. Lloyd en zijn team hebben met succes manieren gevonden om een ​​belangrijk eiwit dat betrokken is bij de groei van prostaatkanker aan te pakken en te onderdrukken. We kijken ernaar uit om te zien hoe dit onderzoek de komende jaren vordert en de rol ervan in de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor mannen."