Vanuit het perspectief van chemici is pleurotine een intrigerend molecuul.

Er zijn sterke aanwijzingen voor onbenutte therapeutische eigenschappen als tumorremmer en antibioticum. Het heeft een fascinerende complexe structuur (zes ringen! acht stereocentra!). En het is de afgelopen decennia moeilijk geweest om te synthetiseren. De laatste keer dat scheikundigen dat voor elkaar kregen, was het jaar 1988 en ze hadden 26 stappen nodig om het te doen.

Voor het Sorensen Lab van Princeton Chemistry maakten die kwaliteiten deel uit van de aantrekkingskracht voor een langdurige investering van tijd en energie die tot wasdom is gekomen.

Het lab rapporteert een beknopte synthese van pleurotine door middel van de Diels-Alder-reactie en een radicale epimerisatie die een cis-hydrindaan omzet in het gewenste trans-hydrindaan. Hun tussenproduct in een laat stadium kruist de mijlpaal van 1988 synthese tegen het einde van het proces, waardoor het totale aantal stappen dat nodig is voor de synthese met dertien wordt verminderd.

Het proces van het laboratorium zou een uitgebreide familie van pleurotine-achtige kandidaten voor kankerscreening kunnen opleveren, die uiteindelijk nuttig kunnen zijn voor farmaceutische bedrijven die de belofte van pleurotine als een medicijn van de volgende generatie willen benutten.

"Pleurotin is een zeer gevoelig molecuul, het is erg reactief. Maar het is nog niet uitgewerkt als medicijn, deels omdat het niet erg oplosbaar is in water", zegt derdejaars student John Hoskin, hoofdauteur van het artikel. "Idealiter wil je de structuur veranderen:tweak hier, verander hier, plaats een hydroxy hier of een fosfaat daar, doe een aantal zeer zorgvuldige wijzigingen."

"En aangezien je dat niet echt kunt doen vanuit pleurotine zelf, zal onze benadering zijn om de veranderingen van een grondsynthese op te nemen, wat alleen mogelijk is vanwege de beknoptheid van de route. Dan krijg je zogenaamde analogen die erg lijken op dit natuurlijke product, maar die deze strategische veranderingen hebben."

"A Concise Synthesis of Pleurotin Enabled by a Nontraditional C-H Epimerization" werd vorige maand gepubliceerd in het Journal of the American Chemical Society door Hoskin, en P.I. Erik Sorensen, de Arthur Allan Patchett-hoogleraar organische chemie bij de afdeling chemie.

"Als een chemicus naar een structuur als deze kijkt, zijn er geen voor de hand liggende strategieën die men zou moeten nemen om het te maken van eenvoudige verbindingen", zei Sorensen. Zijn lab begon in 2008 voor het eerst aan pleurotine, maar stuitte op een reeks teleurstellingen. Tot nu toe.

"Als je pleurotine neemt en zegt:ik wil plaatsselectieve chemie aan de periferie doen, zodat we nieuwe moleculen met verbeterde eigenschappen kunnen bouwen, dan zullen er misschien betere middelen tegen kanker zijn," voegde hij eraan toe. "Dus John en ik voelden ons aangetrokken tot de uitdaging om een ​​chemische benadering te ontwikkelen om dat raamwerk in zo min mogelijk stappen te bouwen."

"Acht stappen is een vrij klein aantal stappen voor een molecuul van die complexiteit," zei Sorensen. "Dit onderzoek getuigt van John's vaardigheid als ontwerper en uitvoerder van organische synthese."

Onbenutte belofte sinds 1947

Pleurotin is afgeleid van de schimmel Pleurotus griseus. Onderzoekers beschreven het molecuul voor het eerst in een paper dat in 1947 werd gepubliceerd als een remming van de groei van Staphylococcus aureus, de bron van stafylokokbesmettingen. Dat was 41 jaar vóór de mijlpaalsynthese van pleurotine door David Hart, nu emeritus hoogleraar aan de Ohio State University.

Maar vanwege het onvermogen om het gemakkelijk te synthetiseren, is pleurotine niet volledig onderzocht. Toen kwam het Sorensen Lab binnen.

Om de stappen naar synthese te verminderen, gebruikten onderzoekers een beproefde tactiek in organische synthese, een overdracht van 1,5-waterstofatomen, waarbij een reactieve, op zuurstof gecentreerde radicaal in wezen "over reikt" en een waterstof van een koolstof die deel uitmaakt van de pleurotinestructuur om een ​​nieuwe radicaal te maken. Onderzoekers gebruikten dat radicaal vervolgens om waterstof te ontvangen van een exogeen thiol, waardoor het stereocentrum zou kunnen overschakelen naar een alternatieve of transconfiguratie.

"We hebben veel verschillende strategieën geprobeerd en wat uiteindelijk werkte, was deze inversiestap om van dit cis-hydrindaan naar trans-hydrindaan te gaan. Dat is het belangrijkste inzicht", zei Hoskin. "Door functionaliteit te gebruiken die inherent is aan het molecuul - deze zuurstof - kunnen we, alsof we een microscopisch pincet gebruiken, deze waterstof eruit plukken en die koolstof omdraaien om het benodigde trans-hydrindaan te krijgen."

Het proces genereert een racemisch eindproduct, waardoor zowel de linker- als de rechterversie in gelijke verhoudingen ontstaat. Slechts één van hen is waarschijnlijk bioactief. Nu de formele synthese op een meer beknopte manier is voltooid, zei Hoskin, zal de volgende uitdaging het produceren van slechts één spiegelbeeldversie van het molecuul en analogen daarvan zijn.

"Dit onderzoek toont de kracht van een korte synthese aan", zegt Hoskin. "Het duurt maar een week om de hele route te doorlopen."

Sorensen voegde toe:"Ik denk dat dit werk ons ​​in een gunstige positie plaatst ten opzichte van ons bredere doel om de klasse van op pleurotine gebaseerde middelen tegen kanker uit te breiden." + Verder verkennen

Omkering versnelt creatie van belangrijk molecuul:Lab maakt synthese van halichondrine B efficiënter