Metabolische leververvetting (MAFLD), die voorheen bekend stond als niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), vertegenwoordigt wereldwijd een groot gezondheidsprobleem met beperkte therapie. De auteurs van een artikel, onlangs gepubliceerd in Acta Pharmaceutica Sinica B , leveren bewijs dat ferroptosis, een nieuwe vorm van gereguleerde celdood die wordt gekenmerkt door door ijzer aangedreven lipideperoxidatie, volledig werd geactiveerd in leverweefsels van MAFLD-patiënten. De canonieke GPX4 (cGPX4), de belangrijkste negatieve controller van ferroptosis, wordt gedownreguleerd op het eiwit maar niet op mRNA-niveau.

Interessant is dat een niet-canonieke GPX4-transcriptvariant wordt geïnduceerd (induceerbaar-GPX4, iGPX4) in de MAFLD-conditie. Het hoge vet-fructose / sucrose-dieet (HFFD) en methionine / choline-deficiënte dieet (MCD)-geïnduceerde MAFLD-pathologieën, waaronder hepatocellulaire ballooning, steatohepatitis en fibrose, werden respectievelijk verzwakt en verergerd in cGPX4- en iGPX4-knockin-muizen.

cGPX4- en iGPX4-isovormen vertoonden ook tegengestelde effecten op oxidatieve stress en ferroptose in hepatocyten. Knockdown van iGPX4 door siRNA verlichtte lipidenstress, ferroptosis en celbeschadiging. Mechanistisch gezien interageert de geactiveerde iGPX4 met cGPX4 om de transformatie van cGPX4 van enzymatisch-actief monomeer naar enzymatisch-inactieve oligomeren bij lipidenstress te vergemakkelijken, en bevordert zo ferroptosis. Co-immunoprecipitatie en nano-LC-MS/MS-analyses bevestigden de interactie tussen iGPX4 en cGPX4.

Deze resultaten onthullen een nadelige rol van niet-canonieke GPX4-isovorm bij ferroptosis, en geven aan dat selectieve targeting van iGPX4 een veelbelovende therapeutische strategie voor MAFLD kan zijn. + Verder verkennen

Mitochondriaal enzym dat celdoodpad blokkeert, wijst op nieuwe strategie voor kankerbehandeling