Veel van onze medicijnen en andere bioactieve medicijnen zijn gebaseerd op chemische structuren die enantiomeren worden genoemd - moleculen die spiegelbeelden van elkaar zijn en niet over elkaar heen kunnen worden gelegd. Opmerkelijk onder hen zijn chirale N, N-acetalen in diuretica zoals bendroflumethiazide en thiabutazide, gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk en oedeem. Omdat een enantiomeer en zijn spiegelbeeldversie vaak verschillende biologische activiteiten hebben, waarvan er slechts één farmacologisch nut heeft, een enantioselectieve of asymmetrische synthese die het gewenste enantiomeer in grotere hoeveelheden oplevert, is zeer wenselijk.

In het geval van N, N-acetalen, verschillende studies hebben hun enantioselectieve bereiding van aldehyden aangetoond, aldimines, of enaminen. Echter, in al deze gevallen hun reactiepartner is beperkt tot aldehyde of imines. Terwijl ketonen zijn gebruikt, met gevallen van succesvolle enantioselectieve N, N-acetaalsynthese, het gebruik ervan - in het algemeen - wordt niet als effectief beschouwd.

In een recente studie gepubliceerd in Geavanceerde synthese en katalyse , wetenschappers van het Nagoya Institute of Technology (NITech) en de Osaka University in Japan onderzochten deze situatie met een enantioselectieve synthese van chiraal N, N-acetalen van α-dicarbonylverbindingen - verbindingen met twee carbonyl (keton) groepen op de α-koolstof - in aanwezigheid van chirale imidazolinefosforzuurkatalysatoren, en behaalde opbrengsten van wel 99% met een maximale enantiozuiverheid van 96%.

"Onze studie presenteert de eerste zeer stereoselectieve vorming van chirale N, N-acetalen uit α-keto-esters met een originele katalysator die ook voor andere stereoselectieve synthetische reacties kan worden gebruikt, " zegt Prof. Shuichi Nakamura van NITech, die de studie leidde.

De wetenschappers begonnen met het onderzoeken van de reactie van 2-aminobenzamide met verschillende α-keto-esters in aanwezigheid van verschillende katalysatoren. De α-keto-esters verschilden van elkaar in de aard van de functionele groep die aan de α-koolstof is bevestigd, terwijl de gekozen katalysatoren bis(imidazoline)-fosforzuur waren met verschillende substituenten aan de stikstof in de imidazoline-ring, mono-imidazoline-fosforzuur, en twee commerciële chirale fosforzuren. Onder deze verschillende combinaties, wetenschappers vonden de beste opbrengst (99%) en enantiozuiverheid (92%) in het geval van α-ketoester met benzhydrylgroep en een bis(imidazoline)-fosforzuurkatalysator met 1-naftaleensulfonylgroep.

Wetenschappers onderzochten vervolgens de reactie van verschillende aminobenzamiden (met ofwel een elektronendonerende methylgroep of elektronenzuigende fluor, chloor, en broomgroepen) met verschillende α-keto-esters (die dezelfde benzhydrylgroep maar verschillende functionele groepen bevatten in plaats van een eerdere fenylgroep) die dezelfde bis(imidazoline)-fosforzuurkatalysator met 1-naftaleensulfonylgroep behouden. Alle combinaties vertoonden een goede opbrengst (77-95%) samen met een hoge enantioselectiviteit (82-96%).

In aanvulling, het team keek naar de enantioselectieve synthese van N, N-acetalen via de reactie van N-benzylisatine (een cyclisch α-ketoamide), benzil (een acyclisch diketon), en benzaldehyde met 2-aminobenzamide voor dezelfde katalysator. Alle drie de reacties leverden producten op met een hoge enantiozuiverheid (91-93%).

Het team stelde ook een mogelijk mechanisme voor de N, N-acetaalvormingsreactie die overeenkomt met de beste opbrengst (99%), waarbij een ketimine-tussenproduct met een amidegroep betrokken is die sterische afstoting tussen de fenylgroep op imidazoline helpt voorkomen, waardoor de vorming van een (R)-isomeer met hoge enantiozuiverheid mogelijk wordt.

Hoewel het mechanisme nog speculatief is en nader onderzoek vereist, wetenschappers zijn enthousiast over de mogelijke implicaties van de experimentele resultaten. "Onze nieuwe methode zal de synthese mogelijk maken van kandidaat-farmaceutische geneesmiddelen die momenteel moeilijk te synthetiseren zijn, en kan mogelijk zelfs helpen bij het creëren en verstrekken van nieuwe en betere medicijnen aan mensen in de toekomst, " concludeert prof. Nakamura.

Nutsvoorzieningen, dat zijn enkele veelbelovende gevolgen om naar uit te kijken!