Veel geneesmiddelen tegen kanker blokkeren signalen in kankercellen die gedegenereerde cellen helpen zich ongecontroleerd te vermenigvuldigen en los te laten van weefsel. Bijvoorbeeld, het blokkeren van het signaaleiwit FAK, een zogenaamde kinase, zorgt ervoor dat borstkankercellen minder mobiel worden en dus minder snel uitzaaien. Het probleem is dat wanneer FAK wordt geblokkeerd door een remmer, het nauw verwante signaaleiwit PYK2 wordt veel actiever en neemt zo een deel van de taken van FAK over. Het ideaal zou daarom een ​​remmer zijn die zowel FAK als PYK2 zo lang mogelijk op dezelfde manier remt.

Een internationaal team onder leiding van de farmaceutisch chemicus prof. Stefan Knapp van de Goethe-universiteit heeft een reeks speciaal gesynthetiseerde FAK-remmers onderzocht. Alle remmers bonden met ongeveer dezelfde snelheid aan het FAK-eiwit. Echter, ze verschilden in de duur van de binding:de meest effectieve remmer bleef het langst gebonden aan het FAK-signaleringseiwit.

Met behulp van structurele en moleculair biologische analyses en computersimulaties, het onderzoeksteam ontdekte dat binding van remmers die lange tijd in de FAK-bindingpocket blijven, een structurele verandering teweegbrengt. Dus, door binding van deze remmers, FAK verandert van vorm en vormt een specifiek, waterafstotende structuur op contactplaatsen met de remmer, vergelijkbaar met een intieme omhelzing.

Het nauw verwante eiwit PYK2, anderzijds, bleef relatief stijf, en hoewel de meest effectieve FAK-remmer ook PYK2 blokkeerde, het effect ervan was significant zwakker door het snel dissociëren van remmers van de bindingsplaats. interessant, computersimulaties waren in staat om de kinetiek van binding zeer goed te voorspellen, het verschaffen van een methode voor nauwkeurige simulatie van dissociatiesnelheden van geneesmiddelen voor toekomstige optimalisatie van kandidaat-geneesmiddelen.

Prof. Stefan Knapp legt uit, "Omdat we nu een beter begrip hebben van de moleculaire mechanismen van de interactie van krachtige remmers van deze twee kinasen, we hopen in de toekomst computersimulaties te kunnen gebruiken om de verblijftijden van remmers en kandidaat-geneesmiddelen beter te voorspellen. Tot dusver, Er is weinig aandacht besteed aan de kinetische eigenschappen van geneesmiddelbinding. Echter, deze eigenschap is nu naar voren gekomen als een belangrijke parameter voor de ontwikkeling van effectievere geneesmiddelen die zijn ontworpen om hun doeleiwitten te remmen - zoals in het geval van FAK en PYK2 - niet alleen krachtig maar ook voor een lange tijd."