Een veelbelovende benadering voor de behandeling van kanker - gerichte alfadeeltjestherapie of TAT genoemd - zou de genezende kracht van bestralingsbehandelingen beter kunnen benutten en de ernst van hun meer slopende bijwerkingen kunnen verminderen.

TAT werft medicijnen die radioactief materiaal bevatten, alfa-emitterende radio-isotopen of radionucliden, gecombineerd met celgerichte moleculen zoals antilichamen. Naarmate alfa-emitterende radio-isotopen vervallen, ze zenden straling uit in de vorm van zeer energetische deeltjes die alfadeeltjes worden genoemd. Celgerichte antilichamen leiden deze alfa-emitterende radio-isotopen, als superkleine geleide raketten, naar hun eindbestemming:kankercellen.

Hoewel de belangstelling voor TAT de afgelopen jaren sterk is gegroeid, clinici hebben geen goede methode om te controleren of deze medicijnen hun doel daadwerkelijk bereiken als ze eenmaal in de bloedbaan van een patiënt zijn terechtgekomen. Dat komt omdat de gouden standaard voor beeldvorming in de nucleaire geneeskunde - positronemissietomografie, of PET—detecteert alleen positron-emitterende radio-isotopen, en kan daarom de alfa-emitterende radio-isotopen die centraal staan ​​in TAT niet direct detecteren.

Nutsvoorzieningen, een oplossing is in zicht. Een samenwerking tussen onderzoekers ondersteund door het DOE Isotope Program in het Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) van het Amerikaanse Department of Energy en het Los Alamos National Laboratory (LANL) heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe methoden voor grootschalige productie, zuivering, en gebruik van de radio-isotoop cerium-134, die zou kunnen dienen als een afstembare PET-beeldvormingssurrogaat voor verschillende alfa-emitterende therapeutische isotopen.

Hun bevindingen, gerapporteerd in het tijdschrift 9 Natuurchemie , hebben ook implicaties voor het gebruik van één enkel moleculair systeem voor zowel de diagnose als de gerichte behandeling van kanker in realtime.

"Onze studie toont de kracht aan van het ontwerpen van kleine moleculen die de chemie van metallische elementen regelen voor verschillende toepassingen in de nucleaire geneeskunde, " zei senior auteur Rebecca Abergel, een faculteitswetenschapper die de groepen BioActinide Chemistry en Heavy Element Chemistry leidt in de Chemical Sciences Division van Berkeley Lab, en assistent-professor in nucleaire engineering aan UC Berkeley. "Maar wat nog spannender is, is dat de onlangs aangetoonde grootschalige productie van nieuwe alfa-compatibele PET-beeldvormende isotopen via het DOE Isotope-programma ook kan dienen als een routekaart om gerichte alfa-emitterende therapieën breder beschikbaar te maken, " voegde ze eraan toe.

Neutronen uitschakelen:Ringside met cerium-134

Sinds de ontwikkeling van PET-scans voor het hele lichaam in de jaren 70, wetenschappers over de hele wereld, waaronder scheikundigen en kernfysici van Berkeley Lab, een drijvende kracht achter de opkomst en groei van de nucleaire geneeskunde sinds de jaren dertig van de vorige eeuw hebben gewerkt aan manieren om nieuwe radio-isotopen te produceren voor PET-beeldvorming en andere medische toepassingen.

In de jaren 1990, onderzoekers stelden voor dat cerium-134 - een radio-isotoop van cerium, een overvloedige, zeldzaam aarde-element - zou nuttig kunnen zijn voor PET. Maar bewijzen dat de theorie in de praktijk een uitdaging was, omdat zeer weinig onderzoeksinstellingen gemakkelijke toegang hebben tot multidisciplinaire teams met expertise in radiochemie, kernfysica, nucleaire gegevens, en geneeskunde - de kenmerken van nucleaire geneeskunde.

Berkeley-lab, anderzijds, met zijn rijke erfenis in de nucleaire geneeskunde, kernfysica, en deeltjesfysica, heeft de middelen, mogelijkheden, en infrastructuur om te werken met radio-isotopen en chemicaliën in biologische systemen, en om samen te werken met grote wetenschappelijke teams en laboratoria, zei Abergel.

"En wat dit zo'n mooi project maakt, is dat het echt een samenwerking is tussen mensen uit heel verschillende vakgebieden. Er zijn veel bewegende delen voor nodig, " voegde ze eraan toe, verwijzend naar vroege inspiratie voor het opnieuw bekijken van het idee om cerium-134 te maken uit een informele brainstormsessie met co-auteur Jonathan Engle, een kernfysicus die destijds van LANL op bezoek was (nu een assistent-professor aan de Universiteit van Wisconsin, Madison); en Jim O'Neil, een radiochemicus in de Molecular Biophysics and Integrated Bioimaging Division van Berkeley Lab, die stierf vlak voordat Abergel en haar team financiering ontvingen om het werk uit te voeren. (Als erkenning voor O'Neils bijdragen aan die vormende discussies, Abergel en co-auteurs droegen het artikel op aan O'Neil.)

Om cerium-134 te produceren, men moet kernreacties opwekken door een natuurlijk voorkomend stabiel element te bestralen, zoals lanthaan, een buurman van cerium in het periodiek systeem. Abergel crediteert een eerste studie uitgevoerd in Berkeley Lab's 88-inch Cyclotron en geleid door Lee Bernstein, hoofd van Berkeley Lab's Nuclear Data Group en een UC Berkeley universitair hoofddocent nucleaire engineering, voor inzicht in de beste bestralingsparameters voor een zo groot mogelijke productie van cerium-134. Deze inspanning werd uitgevoerd naast een onderzoek naar nucleaire gegevens in het Los Alamos Neutron Science Center (LANSCE) Isotope Production Facility (IPF) om het beschikbare energiebereik dat kan worden onderzocht uit te breiden en relevante productieomstandigheden te onderzoeken.

Bij de IPF, een team onder leiding van co-auteur Etienne Vermeulen, een stafwetenschapper bij LANL, begon het moeizame proces om cerium-134 uit lanthaan te maken door een monster van natuurlijk voorkomend lanthaan te bestralen met een 100 mega-elektron-volt (MeV) protonenbundel. De IPF wordt beheerd door het DOE Isotope-programma dat isotopen produceert die schaars zijn voor een reeks toepassingen, inclusief medische toepassingen.

Het bombarderen van lanthaan met deze protonenstraal veroorzaakte een nucleaire reactie die niet slechts één, maar "twee, drie, vier, vijf, zes neutronen, " en gegenereerd cerium-134 binnen het lanthaan doelwit, zei Stosh Kozimor, de hoofdonderzoeker voor het LANL-gedeelte van het project.

De bestraalde lanthaandoelen worden op afstand behandeld in beschermende "hete cellen, " achter twee voet glas in lood. De radio-isotopen worden vervolgens verwerkt en gezuiverd in de Los Alamos Radiochemistry Facility.

Metalen manipuleren met elektronen

Het zuiveren en scheiden van cerium-134 uit een bestraald lanthaanmonster is veel gemakkelijker gezegd dan gedaan. Op het periodiek systeem, cerium en lanthaan zitten naast elkaar in het zware metalen "f-blok" - de lanthaniden. En omdat cerium-134 een zeer korte halfwaardetijd heeft - of de hoeveelheid tijd die nodig is om de helft van de radio-isotoop te laten vervallen - van slechts 76 uur, een dergelijke procedure moet snel worden uitgevoerd, zei Abergel.

Alle lanthaniden zijn grote zuurstofminnende atomen en zijn het meest stabiel in een oxidatietoestand van +3, wat betekent dat het drie elektronen kan verwerven om een ​​chemische binding te vormen.

En als lanthaniden naast elkaar in een stuk rots zitten, bijvoorbeeld, het ene zuurstofminnende atoom houdt graag dezelfde moleculaire handgreep vast als het andere zuurstofminnende atoom. "Het scheiden van aangrenzende lanthaniden van elkaar is een van de moeilijkste scheidingen in de anorganische chemie, ' zei Kozimor.

Echter, door een van de negatief geladen elektronen van cerium-134 te verwijderen en zo de oxidatietoestand te veranderen van +3 naar +4, je kunt cerium-134 gemakkelijk scheiden van lanthaan en andere onzuiverheden, zo heeft het team het bestraalde lanthaanmonster verwerkt.

Röntgenexperimenten uitgevoerd in het Stanford Synchrotron Radiation Laboratory in het SLAC National Accelerator Laboratory bevestigden de uiteindelijke oxidatietoestanden van het materiaal na verwerking.

De resultaten van het scheidings- en zuiveringsexperiment - een hoge opbrengst van meer dan 80% - zijn verbluffend, Kozimor zei, eraan toevoegend dat het indrukwekkende resultaat hoeveelheden zeer zuiver cerium-134 produceert die meerdere PET-scans kunnen leveren.

PET-isotopen demonstreren voor alfa-emitterende kankertherapieën

Twee veelbelovende gerichte alfa-emitterende therapieën voor prostaatkanker en leukemie zijn de actinide-isotopen actinium-225 en thorium-227. Actinium-225 heeft een oxidatietoestand van + 3, en thorium-227 heeft een oxidatietoestand van + 4 - deze verschillende chemische stoffen sturen hen om verschillende biochemische gedragingen aan te nemen en verschillende paden door het lichaam te volgen.

Om begeleidende PET-isotopen voor alfa-emitterende therapieën te demonstreren, de onderzoekers stemden de oxidatietoestand van cerium-134 af op de +3 voorkeurstoestand van actinium-225, of naar de +4-staat van thorium-227. Het hebben van dezelfde oxidatietoestand als een alfa-emitterende therapie zou cerium-134 naar de +3-route van actinium-225 sturen, of via de +4-route van thorium-227 naar zieke cellen voordat ze het lichaam verlaten, redeneerden de wetenschappers.

Daartoe, ze hebben cerium-134 ingekapseld in metaalbindende moleculen die chelatoren worden genoemd. Dit was bedoeld om te voorkomen dat het radioactieve metaal op willekeurige plaatsen in het lichaam zou reageren, waarbij de chelator de oxidatietoestand van cerium-134 op +3 of +4 handhaafde.

PET-scans van muismodellen uitgevoerd door Abergel en haar team bij Berkeley Lab toonden aan dat de chelatoren de afgestemde oxidatietoestand van cerium-134 effectief handhaafden. Bijvoorbeeld, cerium-134 radio-isotopen afgestemd op een stabiele oxidatietoestand van +3 wanneer gebonden aan polyaminocarboxylaatchelator DTPA en geklaard door de nieren en urinewegen - dezelfde route gevolgd door de alfa-emitterende therapie actinium-225.

In tegenstelling tot, cerium-134 radio-isotopen afgestemd op een stabiele oxidatietoestand van +4 wanneer gebonden aan HOPO, een hydroxypyridinonaatchelator, en werden uit het lichaam geklaard via de lever en fecale uitscheiding, meldden de wetenschappers.

Aangemoedigd door deze vroege resultaten, de onderzoekers zijn vervolgens van plan om methoden te onderzoeken voor het hechten van celgerichte antilichamen aan het gechelateerde cerium-134, en om de targeting van kankercellen in diermodellen voor diagnostische en therapeutische medische toepassingen aan te tonen.

Indien succesvol, hun techniek zou de manier waarop we kanker behandelen radicaal kunnen veranderen, zei Abergel. Artsen kunnen in realtime controleren of een patiënt reageert op alfa-emitterende therapieën zoals actinium-225 of thorium-227, ze zei.

Hun studie kan medische onderzoekers ook helpen bij het ontwikkelen van gepersonaliseerde geneeskunde, voegde Kozimor toe. "Als je een nieuw medicijn ontwikkelt en je hebt een radionuclide die PET-beeldvorming doet, u kunt onze techniek gebruiken om te controleren hoe een patiënt reageert op een nieuw medicijn. Uw medicijnen in realtime bekijken - dat is de nieuwe grens."