Chemici van de National University of Singapore hebben katalysator-gecontroleerde divergente reacties ontdekt om drie verschillende klassen van middelgrote bicyclische verbindingen te synthetiseren uit dezelfde uitgangsmaterialen voor de ontwikkeling van therapeutische medicijnmoleculen.

Middelgrote ringbevattende natuurlijke producten zijn door de natuur gebruikt om verschillende uitdagende biologische doelen aan te pakken. Echter, synthetische verbindingen van dit type worden zelden gebruikt bij het ontdekken van geneesmiddelen, grotendeels te wijten aan het ontbreken van betrouwbare synthesemethoden. Intermoleculaire hogere orde cycloadditie, waarbij twee uitgangsmaterialen aan beide uiteinden aan elkaar worden 'genaaid', biedt een groot potentieel om complexe cyclische verbindingen te bouwen uit eenvoudige bouwstenen. Helaas, dergelijke transformaties om middelgrote ringen te maken worden vaak geplaagd door competitieve reactieroutes en lage niveaus van plaats- en stereoselectiviteit. Methoden om nauwkeurige controle te realiseren voor de synthese van deze klasse van verbindingen vormen een onopgeloste uitdaging in de organische chemie.

Een onderzoeksteam onder leiding van Prof Zhao Yu, van het departement scheikunde, NUS is deze uitdaging de afgelopen jaren aangegaan en heeft een aantal zeer efficiënte preparaten van verschillende 9-10-ledige heterocycli tot stand gebracht. De sleutel tot hun succes is de voortdurende inspanning om nieuwe en geschikte kruispartners te identificeren die efficiënte cycloadditie kunnen ondergaan om selectief middelgrote ringen te bereiden (in plaats van de kleinere ringanalogen). Onlangs, ze bedachten een intrigerend katalytisch systeem om nieuwe bicyclische verbindingen te bereiden (zie onderstaande afbeelding). Het belangrijkste aspect van deze chemie was dat niet één, maar drie verschillende klassen van bicyclische middelgrote ringverbindingen werden verkregen met hoge efficiëntie en stereoselectiviteit uit dezelfde set uitgangsmoleculen. De keuze van verschillende liganden voor het katalytische systeem van palladium was de bepalende factor voor een dergelijke omschakeling van reactiviteiten. Mechanistische studies en berekeningen van de dichtheidsfunctionaaltheorie gaven ook een uitgebreid beeld van hoe deze reacties werken en waar de selectiviteit vandaan komt.

Prof Zhao zei:"Het oorspronkelijke onderzoeksplan was om een ​​katalysator te ontwikkelen die de selectieve vorming mogelijk zou maken van één klasse bicyclische middelgrote ringverbindingen die nog nooit eerder was gebruikt, dus het zou een nieuwe chemische ruimte vertegenwoordigen voor het ontdekken van geneesmiddelen. Echter, tijdens ons werk, we ontdekten dat door de reactieomstandigheden te veranderen, drie skelet verschillende middelgrote bicyclische verbindingen met hoge conversieverhoudingen konden worden verkregen. Dergelijke uiteenlopende syntheses met een hoge efficiëntie zullen het vermogen van scheikundigen om toegang te krijgen tot nieuwe chemische ruimte voor het leveren van een grotere bibliotheek van potentiële kandidaat-geneesmiddelen aanzienlijk verbeteren."