science >> Wetenschap >  >> Chemie

Lab onthult nieuw werkingsmechanisme tegen SARS-CoV-2 door antiviraal medicijn remdesivir

(Bovenkant) De virale polymerase (blauw ovaal) neemt remdesivir (rood) op in de RNA-primerstreng (groene bubbels) tegenover uridine in de sjabloon (gele/heldere bubbels). Een botsing tussen remdesivir en het aminozuur S861 blokkeert de beweging van het polymerase, wat zijn vermogen om het volgende nucleosidetrifosfaat (N) te binden remt. (Onder) De remming is niet volledig en remdesivir blijft aanwezig in de primerstreng die later als sjabloon wordt gebruikt (nu groen). Hier, remdesivir botst met A558, die de binding van uridinetrifosfaat (U) vermindert. V557L is een mutatie in het polymerase die dit effect gedeeltelijk kan neutraliseren en wordt geassocieerd met een lage resistentie tegen geneesmiddelen. Krediet:Matthias Götte

Onderzoekers van de Universiteit van Alberta hebben een roman ontdekt, tweede werkingsmechanisme van het antivirale geneesmiddel remdesivir tegen SARS-CoV-2, volgens bevindingen die vandaag zijn gepubliceerd in de Tijdschrift voor biologische chemie .

Het onderzoeksteam toonde eerder in een reageerbuis aan hoe remdesivir de polymerase- of replicatiemachinerie van het COVID-19-virus remt.

Matthias Götte, leerstoel medische microbiologie en immunologie aan de faculteit Geneeskunde &Tandheelkunde, vergeleek de polymerase met de motor van het virus. Hij zei dat het eerste mechanisme dat het team identificeerde is als het doen van diesel in een motor die gewone benzine nodig heeft.

"Je kunt je voorstellen dat als je hem steeds meer diesel geeft, je gaat langzamer en langzamer en langzamer, " hij zei.

Het nieuw geïdentificeerde mechanisme lijkt meer op een wegversperring, "Dus als je van A naar B wilt gaan met de verkeerde brandstof en slechte wegomstandigheden, je bereikt B nooit of je komt extreem laat aan, ' zei Goet.

"Remdesivir stopt of vertraagt ​​de replicatie van het virus enorm, wat op zijn beurt de voortplanting en verspreiding vermindert."

Benchmarkmedicijn tegen COVID-19

Götte zei dat het niet gebruikelijk is dat antivirale geneesmiddelen meer dan één werkingsmechanisme hebben. Het eerste mechanisme dat zijn team ontdekte, beïnvloedt wat bekend staat als de "primerstreng" van RNA of de eerste kopie die het virus maakt van het virale genoom wanneer het een cel infecteert. Het tweede mechanisme is van invloed op de "sjabloonstreng" die steeds opnieuw wordt herhaald terwijl het virus zich verspreidt.

Klinische proeven met remdesivir bij COVID-19-patiënten zijn aan de gang over de hele wereld, waaronder een uitgevoerd door de Amerikaanse National Institutes of Health, die voorlopige resultaten rapporteerde die aantoonden dat de gemiddelde hersteltijd voor behandelde patiënten werd verkort tot 11 dagen vergeleken met 15 dagen voor de placebogroep.

Götte zei dat het belangrijk is om te weten hoe remdesivir werkt, omdat het het enige direct werkende antivirale middel is dat momenteel is goedgekeurd voor voorwaardelijk en/of noodgebruik als COVID-19-behandeling in verschillende landen, inclusief Canada en de V.S.

"Dat betekent dat remdesivir een maatstaf is die we tot in detail moeten begrijpen om erop voort te bouwen en therapieën in de toekomst te verbeteren, ' zei Goet.

Volgende stappen voor proeven bij mensen en laboratoriumonderzoeken

Götte zei dat hoewel remdesivir veelbelovend lijkt in laboratoriumtests en in celculturen, hij wil graag meer resultaten zien van klinische proeven bij mensen, in het bijzonder hoe remdesivir de "viral load" of hoeveelheid virus bij patiënten beïnvloedt.

"Is er verschil of iemand vanaf het begin een lage viral load heeft of een hoge viral load? Dat weten we nog niet, " hij wees erop.

Hij zei dat laboratoriumresultaten kunnen verschillen van proeven bij mensen, omdat er reservoirs van het virus in het menselijk lichaam kunnen zijn die het medicijn niet bereikt. SARS-CoV-2 kan ook resistentie tegen het medicijn ontwikkelen, hoewel hij denkt dat dit moeilijk zal zijn op basis van wat bekend is over hoe remdesivir interageert met andere coronavirussen.

"We hebben deze gegevens nodig om ons te helpen beter te begrijpen welke patiënten baat zullen hebben bij remdesivir, " hij zei.

Het laboratorium van Götte zal blijven proberen meer te begrijpen over hoe remdesivir en andere polymeraseremmers werken tegen SARS-CoV-2 om de ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen te ondersteunen.