Een nieuw bacteriemolecuul met de onsmakelijke neiging om anderen van zijn eigen soort op te sporen en te doden, is ontdekt in het menselijk microbioom door onderzoekers van het Department of Chemistry van Princeton. Genoemd streptosactine, het is het eerste kleine molecuul dat broederdodende activiteit vertoont.

De ontdekking door het Seyedsayamdost-lab wordt gedetailleerd beschreven in de Tijdschrift van de American Chemical Society ( JACS ).

Het onderzoek beschrijft een ware naald-in-een-hooiberg-jacht waarbij streptosactine zich "aan de rand van detectie" bevond. De productie ervan is zo minimaal en zo moeilijk te volgen dat onderzoekers de resultaten alleen bereikten door een complex samenspel van factoren.

Ze gebruikten een slimme bioinformatische zoekstrategie die een paar jaar geleden door Leah Bushin werd ontwikkeld. een zesdejaars student in het Seyedsayamdost-lab. Deze "genoom-first" benadering stelde hen in staat moleculen te screenen op twee belangrijke kenmerken:gemeenschapsgedrag (waardoor de broedermoord werd blootgelegd), en structurele of topologische nieuwigheid.

De onderzoekers gebruikten vervolgens geavanceerde massaspectrometrietactieken om het signaal van ruis te scheiden, het meer dan duizendvoudig manipuleren en concentreren van de cultuurextracten voordat de gezochte verbinding na maanden zoeken werd gevonden.

Het Kaïn-en-Abel-gedrag is gevonden in een andere bacterie waar enzymen of grote eiwitten zorgen voor de broederdodende activiteit, maar nooit eerder in een klein molecuul. Het doel van het gedrag wordt niet volledig begrepen. Onderzoekers geloven dat broedermoord kan bijdragen aan evolutionaire fitheid door de genetische samenstelling van de populatie van broers en zussen te verbeteren.

"Het is gek, en ik was erdoor verrast, te. Deze bioactiviteit is iets dat we nooit hadden voorspeld, " zei Mohammad Seyedsayamdost, universitair hoofddocent scheikunde en geassocieerde faculteit in de moleculaire biologie. "Maar zo leven microben - er is geen moraliteit. Het is gewoon pure overleving.

"Broedermoord is goed voor de conditie of kracht van deze soort, " voegde hij eraan toe. "Het is een manier waarop deze bacterie een diverse genetische samenstelling genereert, dus het kan de kansen vergroten om elke uitdaging of aandoening die het tegenkomt te overleven."

Een assist van genoomsequencing

Het onderzoek van het lab opent een nieuw venster op de uitgestrekte, grotendeels onontgonnen microbioom, dat aggregaat van micro-organismen dat in het lichaam van zoogdieren leeft en waarschijnlijk een belangrijke rol speelt in de gezondheid van alle zoogdieren. Het microbioom is zo onbekend dat het is beschreven als een grens die net zo exotisch is als het oppervlak van de maan of de bodem van de oceaan.

Chemici in natuurlijke producten, zoals die in het Princeton-lab, proberen de moleculen te ontdekken en te begrijpen die microben gebruiken om te interageren met hun omgeving. Die interacties stellen hen in staat om samen te werken, om voedselmateriaal te verwerven, concurreren, zelfs om elkaar te vermoorden. Wetenschappers gebruiken deze informatie vervolgens om medicijnleads voor antibiotica en antivirale middelen te genereren; in feite, zo'n 70% van alle antibiotica die we klinisch gebruiken, komt uit deze bronnen.

"Natuurlijk productonderzoek kan erg frustrerend zijn omdat geluk een belangrijke rol speelt. In zekere zin is het een beetje zoals vissen, " zei Bushin, de hoofdauteur van het artikel Discovery and Biosynthesis of Streptosactin, een Sactipeptide met een alternatieve topologie gecodeerd door commensale bacteriën in het menselijk microbioom, die deze week in JACS verschijnt.

"Na maanden zoeken, je denkt dat je een hit hebt en dan doorloop je het proces om het te karakteriseren - is het nieuw? Is het bekend? Als dat niet zo is, je moet vanaf het begin beginnen. Maar als je iets nieuws vindt, zoals streptosactine, het is deze adrenalinestoot die ongelooflijk is. Daarom ga je door de maanden van hard werken. Als wetenschapper, het is absoluut wat me elke dag in het lab brengt."

Massaspectrometrie levert

Zelfs met een nieuwe zoekaanpak en een uiterst gevoelig instrument, streptosactine was moeilijk te identificeren uit levende culturen; de concentratie ervan werd gemeten in het picomolaire bereik.

Na bioinformatische voorspelling en karakterisering van de biosynthetische enzymen, Brett Covington, een postdoctoraal onderzoeker in het Seyedsayamdost-lab, slaagde erin om het molecuul in bacteriecultuurextracten te lokaliseren. Hij kweekte het organisme "in een medium dat het leuk vindt, " en gebruikte slimme massaspectrometrietactieken om de chemische vingerafdrukken te lokaliseren waarnaar hij op zoek was.

"Het probleem dat we hadden met streptosactine is dat, in laboratoriumculturen, het is helemaal niet goed geproduceerd. We hebben een heel gevoelig instrument en toch, het is nauwelijks waarneembaar boven het geluid, "zei Covington. "Dus maandenlang keek ik naar dingen, met de vraag of het geluid kan zijn of echt?

"Het is een achtbaan met chemie van natuurlijke producten, " voegde Covington eraan toe. "Als we een iets slechter instrument hadden, we zouden het niet gevonden hebben. Als we het niet zo goed zouden concentreren, we zouden het niet gevonden hebben. Als we niet de juiste soorten methoden hadden die we gebruikten, dan hadden we het niet gezien. Je moest precies weten waarnaar je op zoek was en je moest heel lang zoeken."

Bushin zei, "Ik geloof echt dat Brett een van de weinige mensen ter wereld is die deze taak had kunnen volbrengen."

De eigenschappen en het gedrag van streptosactine moeten nog worden uitgepuzzeld:wat is de rol ervan in het microbioom? Waarom het broedermoordgedrag? En welke andere ontdekkingen zijn er nog over van de meer dan 600 natuurlijke producten die door het zoekalgoritme van Bushin zijn voorspeld? Deze zullen de basis vormen van toekomstige onderzoeksprojecten onder leiding van het Seyedsayamdost-lab.

"Er zijn meerdere van deze projecten die door dit werk kunnen worden ondersteund, ' zei Seyedsayamdost.