In de genetica, DNA is altijd de ster van de show geweest, maar wetenschappers ontdekken nu de cruciale rol van een minder bekende speler:transfer-RNA.

Een nieuwe benadering onthult structurele details van transfer-RNA, of tRNA, die diepgaande effecten kunnen hebben op de fysiologie van cellen, Howard Hughes Medical Institute (HHMI) Onderzoeker Matthew Waldor en zijn collega's rapporteren 8 juni, 2020, in het journaal Natuur Chemische Biologie . Zijn team identificeerde chemische modificaties van tRNA in de bacterie die cholera veroorzaakt, Vibrio cholerae. Het werk zou wetenschappers kunnen helpen bij het creëren van nieuwe therapieën voor een breed scala aan infectieziekten, hij zegt.

"Ik denk dat er diepgaande implicaties zijn voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen, " zegt Waldor, een microbioloog in het Brigham and Women's Hospital. dergelijke medicijnen, bijvoorbeeld, zou tRNA-modificaties kunnen blokkeren die cruciaal zijn voor de groei van ziekteverwekkende bacteriën. Bovendien, de behandelingen zouden soortspecifiek zijn - ze zouden zich alleen richten op de ziekteverwekker, zonder de menselijke gastheer te schaden.

Waldor crediteert biochemicus Satoshi Kimura, een postdoctoraal onderzoeker in zijn laboratorium, met het herkennen van het potentieel voor het karakteriseren van tRNA in pathogenen. "Satoshi kwam met een ongelooflijk sterke achtergrond in tRNA-biochemie, en hij besefte dat Wauw, we weten niet eens wat de chemische samenstelling van tRNA's is in Vibrio cholerae." de details van tRNA zijn volledig gekarakteriseerd in slechts een handvol bacteriën - nu, V. cholerae is de eerste ziekteverwekker op die lijst.

Het werk van het team weerspiegelt een bredere trend in genetica, waarin de vele rollen van RNA's duidelijker in beeld komen. Op school, studenten leren wat bekend staat als het centrale dogma van de genetica:DNA draagt ​​de genetische blauwdrukken, samengesteld uit moleculen afgekort als A, T, G, en C. DNA wordt gekopieerd, of getranscribeerd, in boodschapper-RNA (dat U gebruikt in plaats van T). Dat RNA wordt vertaald in de aminozuren waaruit eiwitten zijn opgebouwd. Gebruikelijk, studenten horen niet veel over het molecuul dat verantwoordelijk is voor die vertaling, tRNA.

"Maar tRNA is veel gecompliceerder dan DNA of mRNA, " zegt Waldor. "In plaats van alleen A, G, C, en jij, het heeft andere bouwstenen. Het heeft er een met rare namen." (Zoals queuosine en lysidine, bijvoorbeeld.) En in de afgelopen jaren, wetenschappers zijn begonnen te leren hoe belangrijk en flexibel tRNA is.

"Transfer-RNA's zijn essentiële moleculen bij translatie, " zegt Kimura. Ze dragen aminozuurbouwstenen en brengen ze één voor één over naar groeiende eiwitketens. Alle organismen hebben tRNA-moleculen die specifieke aminozuren dragen. Deze tRNA's zijn versierd met chemische toevoegingen, of wijzigingen, die hun functie beïnvloeden.

Sommige wijzigingen zijn essentieel voor de groei van bacteriën. Mutaties die aan deze modificaties sleutelen, kunnen het organisme doden. Dit wetende, Kimura en Waldor besloten op zoek te gaan naar tRNA-modificaties die mogelijk gebruikt zouden kunnen worden tegen V. cholerae. Ze werkten samen met Pete Dedon, een biologisch ingenieur aan het Massachusetts Institute of Technology, wiens onderzoek chemische benaderingen gebruikt om de nucleïnezuurbiologie bij ziekten te begrijpen.

Om tRNA-modificaties snel te profileren, het team combineerde twee methoden die al in gebruik waren, RNA-massaspectrometrie en tRNA-sequencing. De gecombineerde methode onthulde niet alleen een nieuw type tRNA-modificatie (acacp3U genaamd) in V. cholerae, maar ook een geheel nieuw biochemisch proces waarbij cytidine ("C") wordt veranderd in pseudouridine, een variant van U. Verder onderzoek zal nodig zijn om te bepalen of deze wijzigingen kunnen worden aangeboord als doelwitten voor nieuwe cholerabehandelingen.

Deze bevindingen suggereren dat "ons begrip van het universum van chemische modificaties op dit moment uiterst eenvoudig is, " zegt Waldor. "We staan ​​echt aan het begin van onze kennis van zowel de chemische aard van tRNA-modificaties als hun fysiologische belang."