Veel geneesmiddelen werken door zich te richten op wat bekend staat als 'G-proteïne-gekoppelde receptoren'. In een nieuwe studie, wetenschappers van de Universiteit van Uppsala beschrijven hoe ze hebben kunnen voorspellen hoe speciale moleculen die kunnen worden gebruikt in nieuwe immunotherapie tegen kanker zich binden aan deze receptoren. De rekenmethoden van de onderzoekers, gepresenteerd in het tijdschrift Angewandte Chemie zijn een essentiële bijdrage aan het toekomstige, op structuren gebaseerde medicijnontwerp.

G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR's) behoren tot de eiwitdoelgroepen die van het grootste belang zijn voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. Deze receptoren reageren op bijvoorbeeld, licht, smaken, geuren, adrenaline, histamine, dopamine en een lange lijst van andere moleculen door verdere biochemische signalen in cellen door te geven. De onderzoekers die het onderzoek naar GPCR's uitvoerden, werden in 2012 beloond met de Nobelprijs voor de Scheikunde.

Vandaag, ongeveer 30 procent van alle geneesmiddelen op de markt hebben GPCR's als hun doeleiwitten. Sommige medicijnmoleculen, zoals morfine, activeren de receptoren (agonisten), terwijl andere, zoals bètablokkers, inactiveren (antagonisten).

Een belangrijke GPCR is de adenosine A2A-receptor. De antagonisten ervan kunnen worden gebruikt in nieuwe immunotherapie tegen kanker. Samen met het biofarmaceutische bedrijf Sosei-Heptares, de onderzoekers Willem Jespers, Johan Åqvist en Hugo Gutierrez-de-Terán van de Universiteit van Uppsala zijn erin geslaagd te laten zien hoe een reeks A2A-antagonisten zich aan de receptor binden en deze inactiveren.

Met moleculaire dynamische simulaties en berekening van bindingsenergieën, het werd mogelijk te voorspellen hoe moleculen van het farmaceutisch bedrijf zich aan de receptoren zouden binden en hoe sterk ze dat doen. Daarna, nieuwe antagonisten werden ontworpen, en gesynthetiseerd door chemici van de universiteit van Santiago de Compostela, Spanje. Driedimensionale structuren van de complexen die zich vormen tussen deze moleculen en de receptor werden vervolgens experimenteel bepaald met röntgenkristallografie. Computerberekeningen bleken in staat om zowel de structuur als de bindingssterkte in de complexen met grote precisie te voorspellen.

"Dit is een stevige stap voorwaarts, en we hebben met grote precisie kunnen voorspellen hoe deze familie van moleculen de A2A-receptor bindt. Onze berekeningsmethoden kennen nu een grote doorbraak in het op structuren gebaseerde medicijnontwerp, " zegt Hugo Gutierrez-de-Terán, die het project van de Uppsala-groep leidde.