Een groep Japanse onderzoekers, voornamelijk van de Tokyo University of Agriculture and Technology (TUAT) en de Hokkaido University, heeft de weg naar de productie van skelet-diverse indol-alkaloïden drastisch verbeterd en versneld. samengesteld uit de medicinaal relevante steigers. Door gebruik te maken van computationele en synthetische benaderingen, deze groep heeft met succes een beknopt en veelzijdig synthetisch proces ontwikkeld dat dicht gefunctionaliseerde multicyclische complexe steigers genereert, die de ontwikkeling van zowel medicijnen als landbouwchemicaliën zou vergemakkelijken.

Deze synthetische benadering waarbij gebruik wordt gemaakt van zink (II) reagens in plaats van Hg(II) of op goud gebaseerde reagentia is ook milieuvriendelijk en veel goedkoper dan die welke tot nu toe werden gebruikt. Het onderzoek is gepubliceerd in Chemische Wetenschappen op 1 mei, 2019.

Planten en schimmels die indoolalkaloïden bevatten, worden al lang in de traditionele geneeskunde gebruikt. In pogingen om de complexe alkaloïden te synthetiseren, scheikundigen ontwikkelen meestal een op maat gemaakte synthetische strategie voor een efficiënte constructie van de enkele gerichte steiger. In tegenstelling tot, deze synthetische benadering maakt een beknopte en uiteenlopende synthese mogelijk van skelet-diverse alkaloïdale steigers die gebruik maken van een gemeenschappelijk multipotent tussenproduct na activering van de alkyngroep met zink (II) reagens.

"We hebben met succes een programmeerbare synthese van de vier verschillende alkaloïdale skeletten bereikt door divergente annulaties te implementeren. De vier soorten annulatie-modi bleken op een programmeerbare manier te worden gecontroleerd door geschikte keuzes van de substituenten in de buurt van de reactiecentra, optimalisatie van oplosmiddelen en reactieomstandigheden, " zegt Hiroki Oguri, doctoraat, corresponderend auteur en hoogleraar bij de afdeling Toegepaste Chemie, Graduate School of Engineering, TUAT, Japan.

Door computationele en experimentele onderzoeksmethoden te integreren, de onderzoekers konden niet alleen inzicht krijgen in het reactiemechanisme dat unieke overgangstoestanden voorstelt, maar ook om een ​​bruikbare synthetische strategie te demonstreren voor de beknopte en uiteenlopende toegang tot de medicinaal relevante alkaloïdale structuren.

"Deze experimentele bevindingen onderstrepen dat Zn(OTf) ₂ -gemedieerde activering van alkynen bieden relatief onontgonnen maar veelzijdige synthetische methodologieën voor de directe en flexibele synthese van alkaloïdale steigers die doen denken aan natuurlijke producten, " voegt Oguri toe.

De onderzoekers zijn van plan hun methoden te implementeren om andere verbindingen te maken dan alleen indol-alkaloïden, en ze stellen zich voor dat hun methode zowel rationele als onverwachte richtlijnen zou kunnen bieden voor het ontwerpen van andere soortgelijke reacties. Integratie van synthetische strategieën voor het genereren van structurele variaties met een systematische computationele benadering voor het identificeren van onvoorziene reactieroutes zou een nieuwe route kunnen bieden voor het bevorderen van de combinatorische chemische synthese van functionele moleculen. Ze verwachten ook dat deze methode leidende kandidaten zal genereren voor de ontwikkeling van geneesmiddelen en pesticiden van de volgende generatie.