Het identificeren van een eiwit dat een sleutelrol speelt bij de groei van kankercellen is een eerste stap in de richting van de ontwikkeling van een gerichte kankertherapie. Het is vooral veelbelovend wanneer dit eiwit niet nodig is voor de groei van normale cellen. Hun ontdekking dat UNC45A aan deze criteria voldoet, heeft onderzoekers, geleid door Dr. Ahmed Chadli, van het Georgia Cancer Center aan de Augusta University, enthousiast over mogelijke nieuwe therapeutische strategieën voor kanker waarbij de remming van UNC45A betrokken is.

UNC45A wordt al lang erkend als een moleculaire chaperonne, verantwoordelijk voor het helpen van andere eiwitten om hun functionele toestand te bereiken door eiwitvouwing te begeleiden. Het speelt een duidelijke rol bij kanker, echter, waar de overexpressie ervan in weefsels van borst- en eierstokkankerpatiënten correleert met de graad en het stadium van de ziekte. Na te hebben bevestigd dat UNC45A niet nodig is voor de proliferatie van normale borstcellen, De groep van Dr. Chadli toonde aan dat in zowel cel- als muismodellen van borstkanker, UNC45A is vereist voor de proliferatie van kankercellen en tumorgroei.

Ze publiceerden het onderliggende moleculaire mechanisme in de Tijdschrift voor biologische chemie , eerst door aan te tonen dat toen ze de UNC45A-expressie het zwijgen oplegden, een enzym genaamd NEK7 werd ook neerwaarts gereguleerd, door 2-voudig. NEK7 speelt een sleutelrol bij celproliferatie door de juiste scheiding van chromosomen tijdens celdeling te orkestreren. Ofwel het uitschakelen van UNC45A of het verwijderen van NEK7 resulteerde in verminderde proliferatie van kankercellen, en het toevoegen van NEK7 aan door UNC45A tot zwijgen gebrachte cellen herstelde de proliferatieve capaciteit.

Het onderzoeken van normale versus kankercellijnen en normale versus kankerachtige menselijke borstweefsels, de onderzoekers observeerden significant meer UNC45A aanwezig binnen (versus buiten) van de kern van een cel. Ze ontdekten verder dat in de kern, UNC45A interageert met een eiwit dat de glucocorticoïdreceptor wordt genoemd en dat beurtelings, bevordert NEK7-expressie.

Vanwege de sleutelrol van NEK7 bij celdeling, ze onderzochten verder het effect van tot zwijgen gebrachte UNC45A op celreplicatie. belangrijk, ze ontdekten dat het tot zwijgen brengen van UNC45A, wat resulteert in NEK7 neerwaartse regulering, veroorzaakte dat de kankercellen een zogenaamde mitotische catastrofe ondergingen en stierven, voorbeeld van het uiteindelijke therapeutische doel.

Dit resultaat werd vastgelegd in een dramatische reeks realtime video's van celdeling in normale versus UNC45A-deficiënte cellen. In normale cellen (film 1), nucleair materiaal, afgebeeld in het groen, verdeelt om twee afzonderlijke cellen te vormen, elk omgeven door een celmembraan, die wit lijkt. In UNC45A-deficiënte cellen, (Film 2), het kernmateriaal worstelt om te verdelen, en de deling in twee cellen mislukt.

"Het remmen van UNC45A heeft een enorm potentieel in de strijd tegen solide tumoren, aangezien zijn rol in proliferatie niet noodzakelijk lijkt te zijn voor het overleven van normale cellen, " zei Dr. Chadli. "Hoe de tumorale rol te remmen, afgezien van zijn normale functies, is het onderwerp van toekomstige studies die ons begrip van deze moleculaire machine zouden verbeteren en hoe we de potentiële klinische toepassing ervan kunnen benutten."