Wetenschappers van de Harvard Medical School en het Dana-Farber Cancer Institute hebben een methode ontwikkeld die gebruikmaakt van de veelzijdige aard van een chemische remmer om kwetsbaarheden in kankercellen op te sporen.

Wanneer signaalroutes in cellen worden geactiveerd, eiwitten worden geactiveerd door een kettingreactie, als een rij vallende dominostenen, totdat het uiteindelijke eiwit een of andere cellulaire functie beïnvloedt. Bij sommige tumoren meerdere signaalroutes stimuleren celgroei en overleving. Deze redundantie betekent dat als een route stopt met werken, een ander zou kankergedrag kunnen blijven stimuleren. Dus, geneesmiddelen met de mogelijkheid om meerdere routes tegelijkertijd af te sluiten, kunnen voordelig zijn.

Veel kankermedicijnen, waaronder enkele klinisch goedgekeurde kinaseremmers, waren oorspronkelijk ontworpen om de functie van specifieke moleculen te blokkeren, maar het is nu bekend dat hun voordelen niet altijd voortkomen uit de remming van afzonderlijke doelen.

"Veel van deze covalente remmers zijn in feite tot op zekere hoogte polyfarmacologisch in hun werking en ze kunnen zich op meerdere dingen richten, " zei Nathanael Gray, een professor in biologische chemie en moleculaire farmacologie aan de Harvard Medical School en het Dana Farber Cancer Institute in Boston, Massachusetts. "Er wordt geadverteerd dat ze via één doelwit werken, maar mensen in het veld weten dat verschillende andere doelen bijdragen."

In een studie gepubliceerd in de Tijdschrift voor biologische chemie , een teamonderzoekers onder leiding van Gray identificeerden belangrijke moleculen die de overleving van een specifiek type longkankercellen ondersteunen. Door de reactie van deze cellen op een kankerdodende kinaseremmer met talrijke doelwitten te analyseren, ze konden aantonen dat de antikankereffecten waarschijnlijk werden veroorzaakt door gelijktijdige remming van specifieke moleculen in twee signaalroutes. Deze benadering van het ontdekken van medicijndoelen kan nuttig zijn voor het ontwerpen van medicijnen die selectief meerdere eiwitten aanvallen, wat gunstig is voor het beheersen van bepaalde tumoren.

Hoewel kinaseremmers meerdere doelen raken, de meeste waren daar niet voor ontworpen, wat betekent dat ze zich onnodig aan moleculen kunnen binden en tot nadelige effecten kunnen leiden. En omdat het onduidelijk was welke combinaties van doelen de meest gewenste effecten zouden hebben, het was een uitdaging voor onderzoekers om doelbewust multitargeted medicijnen voor kanker te ontwerpen, zei Grijs.

Om een ​​beter medicijnontwerp mogelijk te maken, Gray probeerde te ontdekken welke van de vele knoppen die door deze remmers worden ingedrukt, hun antikankereffecten mogelijk maken. In een later dit jaar gepubliceerde studie Gray en zijn laboratorium onderzochten de kinaseremmer SM1-71 en, met behulp van een reeks chemische proteomische en cellulaire technieken, toonde aan dat het zich daadwerkelijk bindt aan tientallen kinasen, waarvan sommige betrokken zijn bij kritieke signaalroutes die de overleving en groei van cellen ondersteunen.

"Het was een soort dynamietstaaf en kon echt veel verschillende doelen raken, ' zei Grijs.

In de studie gepubliceerd in JBC, de onderzoekers stelden verschillende soorten kankercellen bloot aan SM1-71 en ontdekten dat het medicijn zeer toxisch was voor een specifieke lijn van longkankercellen met gemuteerd KRAS-eiwit, wat gebruikelijk is bij sommige tumoren en leidt tot constante activering van signaalroutes die celgroei stimuleren. Het vermogen van de remmer om deze cellen ondanks deze mutatie te doden, suggereerde dat doelen in verschillende routes werden geraakt, zei Grijs.

Om erachter te komen welke remmende interacties de kankeractiviteit afremden, de onderzoekers identificeerden eerst welke kinasen in hun eerder gegenereerde lijst van SM1-71-doelen bekend stonden als belangrijke signaaleiwitten voor celgroei en overleving. Vervolgens vernauwden ze deze kandidaten met Western blotting, waaruit bleek of een van deze eiwitten uit de kankercellen daadwerkelijk werd geremd, en zag dat eiwitten in twee kritieke routes inderdaad werden geblokkeerd.

De auteurs pasten vervolgens verschillende kinaseremmers toe die in onderzoek en de kliniek werden gebruikt om te zien of het specifiek remmen van een combinatie van deze eiwitten de effecten zou repliceren die SM1-71 had op de kankercellen. Uiteindelijk, het tegelijkertijd remmen van MEK1/2- en IGF1R/INSR-eiwitten vertoonde vergelijkbare effecten, wat suggereert dat dit cruciale doelen zijn in deze longkankerlijn, zei Grijs.

SM1-71 zelf zou waarschijnlijk niet levensvatbaar zijn bij mensen omdat het aan te veel eiwitten bindt en kan leiden tot bijkomende schade, zei Grijs. Maar het blootleggen van de belangrijkste doelen binnen specifieke routes zou kunnen helpen bij het ontwerpen van toekomstige medicijnen die meerdere signaalroutes in tumoren kunnen uitschakelen.

"De volgende stap zou zijn om te proberen de werkzaamheidsdoelen te behouden en tegelijkertijd doelen te verwijderen die mogelijk bijdragen aan de toxicologie, ' zei Grijs.