Een samenwerking tussen twee laboratoria van het Department of Chemistry van Princeton University heeft een opvallend nieuw platform opgeleverd waarmee chemici de regels van stereochemie en stereocontrole kunnen herinterpreteren met belangrijke implicaties voor de farmaceutische en agrochemische industrie.

Het onderzoek toont het vermogen aan van fotoredox-katalyse om traditioneel statische stereocentra te nemen en dynamisch te maken door moleculaire bindingen continu en controleerbaar te verbreken en opnieuw te vormen. Het is veelbelovend voor wetenschappers om de stereocentra van een complexe doelverbinding in een beknopte, efficiënte stap in plaats van één stereocentrum tegelijk. (Een stereocentrum geeft een molecuul spiegelbeeldasymmetrie, wat belangrijk is bij het bepalen van biologisch actieve eigenschappen tijdens de synthese.)

De samenwerking combineert expertise van het MacMillan-lab en het Hyster-lab. De krant, "Statisch tot induceerbaar dynamische stereocontrole:het convergerende gebruik van racemische β-gesubstitueerde ketonen, " verschijnt in Wetenschap deze week.

"Normaal gesproken, als je denkt aan het bouwen van moleculen met stereocentra erin, je denkt na over het instellen van het stereocentrum in de bandvormingsgebeurtenis, " zei Todd Hyster, assistent-professor scheikunde. "En wat we hebben gevonden is dat als je fotoredox-katalyse gebruikt, je kunt in wezen mechanismen ontgrendelen om stereocentra te maken die anders statisch zouden zijn, of vast. Je kunt ze dynamisch maken.

"Als je die koppelt aan zeer selectieve enzymen, je kunt nadenken over het bouwen van stereochemisch complexe moleculen op volledig nieuwe manieren."

Stereochemie omvat de ruimtelijke rangschikking van atomen en hoe ze in de moleculaire structuur kunnen worden gemanipuleerd voor de gewenste resultaten. Het komt voort uit het feit dat koolstof vier substituenten heeft. Die vier substituenten zijn verschillend; ze moeten als spiegelbeelden van elkaar bestaan. Deze spiegelbeelden worden enantiomeren genoemd. Onze handen zijn enantiomeren, bijvoorbeeld; het zijn spiegelbeelden van elkaar. Wat dat praktisch betekent, is dat ze niet over elkaar heen kunnen worden gelegd - een linkerhandschoen past niet aan een rechterhand.

Het menselijk lichaam reageert op precies dezelfde manier op medicijnen. Onze biologische materie bestaat uit de ene reeks spiegelbeelden en niet de andere. Het lichaam kan het verschil herkennen tussen twee geneesmiddelen die identiek lijken, ook al is de ene in spiegelbeeld en de andere niet. Die herkenning beïnvloedt de opname en daarmee de werkzaamheid van therapieën.

Wat het onderzoek van MacMillan en Hyster heeft ontdekt, is een manier om de configuratie van het stereocentrum los te koppelen van de stap waarin het wordt gevormd, of geracemiseerd. Het beheersen van deze racemisatie is belangrijk voor de ontwikkeling van de meest effectieve medicijnen.

"Er zijn veel, vele redenen waarom dit opwindend onderzoek is, niet in de laatste plaats is dat je in principe een molecuul kunt maken en je kunt zeggen, misschien zou ik dat stereocentrum heel graag willen veranderen om er iets anders van te maken. Je kunt eigenlijk teruggaan en dat doen, " zei David MacMillan, de James S. McDonnell Distinguished University Professor of Chemistry. "Dit is iets waarvan we denken dat het nog niet eerder op deze manier is gedaan in de organische chemie en dus biedt het een aantal opmerkelijke kansen."

Enzymen verbeteren de resultaten

Het was de introductie van zeer selectieve enzymen in het proces die de vooruitgang van het onderzoek van "B+ naar A+" onderzoek dreef, zei MacMillan.

"Enzymen hebben deze manier om stereocontrole te geven, of het introduceren van zeer specifieke vormen om scheikunde te doen die gewone katalysatoren gewoon niet kunnen, " zei hij. "Door deze twee ideeën samen te brengen, het maakt een volledig nieuwe benadering mogelijk van hoe je stereochemie bouwt."

Er gebeurt veel onder de motorkap in dit proces. Wanneer wetenschappers een verbinding synthetiseren met verschillende stereocentra, ze gaan ervan uit dat het centrum niet kan kantelen of dynamisch kan worden als het eenmaal is 'ingesteld'. Moleculen worden sequentieel gesynthetiseerd:er wordt een centrum gevormd, en dan is het vergrendeld; en dan wordt er nog een gevormd, en dan is het op slot, enzovoort.

Jacob De Hovitz, een vijfdejaars afgestudeerde student in het Hyster-lab en hoofdauteur van het papier, legde uit hoe de in dit onderzoek beschreven reactie wetenschappers in staat stelt die setting te ontsluiten.

Er zijn twee belangrijke onderdelen van de reactie. In de eerste helft, twee sleutelsoorten worden gevormd uit een keton uitgangsmateriaal. De eerste soort wordt een enamine genoemd, sleutel omdat het kan worden gericht door de photoredox-katalysator. Een tweede soort - een enaminylradicaal - resulteert uit die stap, en vernietigt het oorspronkelijke moleculaire stereocentrum en zet de volgende stap in het proces op.

"De tweede helft is de biokatalytische reactie. Het enzym in oplossing - in dit geval voornamelijk ketoreductasen - reduceert een van die ketonenantiomeren, die weer constant racemiseren in oplossing, om een ​​alcoholproduct te vormen dat onder onze omstandigheden niet kan racemiseren. Kritisch, de andere keton-enantiomeer reageert niet met het ketoreductase omdat het niet in de actieve plaats van het enzym past. Deze voorkeur voor één enantiomeer is belangrijk omdat het voorkomt dat het ketoreductase de ongewenste vorming van andere alcoholstereo-isomeren veroorzaakt.

"Als de biokatalytische reactie wordt gecombineerd met de nieuwe racemisatie-omstandigheden waarbij de enantiomeren van het uitgangsmateriaal constant racemiseren, dan kan een chemicus zich theoretisch tot 100% van het gewenste product veroorloven, verdubbeling van de efficiëntie, ', aldus De Hovitz.

Dit onderzoek vertegenwoordigt drie jaar van gezamenlijk onderzoek door de twee laboratoria.