Mensen zijn geweldig in het detecteren van koude temperaturen en ook in het koele gevoel dat wordt veroorzaakt door natuurlijke stoffen zoals menthol, wat gebruikelijk is in remedies die worden gebruikt om pijnlijke spieren te kalmeren. Maar het is niet helemaal duidelijk hoe we dit doen.

Ongeveer een jaar geleden, een groep onderzoekers onder leiding van Seok-Yong Lee, Universitair hoofddocent biochemie aan de Duke University School of Medicine, de architectuur van het koudegevoelige eiwit van mens en dier, een ionenkanaal genaamd TRPM8, wat hen enig inzicht gaf in de functie ervan, maar ook meer vragen opriep.

Nutsvoorzieningen, Het team van Lee heeft de structuur bepaald die TRPM8 aanneemt wanneer het wordt gebonden aan menthol en aan een ander synthetisch koelmiddel, iciline genaamd. De bevindingen, die zal verschijnen in Wetenschap op 8 februari zou de weg kunnen banen naar nieuwe behandelingen voor chronische pijn en migraine en patiënten helpen die lijden aan extreme gevoeligheid voor koude.

In een poging om TRPM8 beter te begrijpen, Lee en collega's gebruikten een techniek genaamd cryo-elektronenmicroscopie (cryo_EM), wat nieuw is voor Duke.

De strategie omvat het zuiveren van het eiwit uit cellen, flits bevriest het, en dan weerkaatsen elektronen van het monster ingebed in ijs in een gigantische machine genaamd een Titan Krios. De cryo-EM maakte een composiet van afbeeldingen van meer dan een miljoen eiwitdeeltjes in verschillende oriëntaties en berekende vervolgens een driedimensionale structuur met hoge resolutie voor TRPM8.

Het lastigste deel, volgens Leen, was het vinden van een versie van het eiwit die stabiel genoeg zou zijn om de structuur ervan te visualiseren. Het meeste succes dat ze hadden was met TRPM8-kanalen van een klein, zwart-witte vogel genaamd de halsbandvliegenvanger, die kanalen heeft die vergelijkbaar zijn met menselijke TRPM8. Ze genereerden en isoleerden het eiwit in het laboratorium, vervolgens gemengd met menthol of iciline en PIP2 (fosfatidylinositol 4, 5-bisfosfaat), een lipidemolecuul dat signalen binnen cellen verzendt en waarvan eerder is aangetoond dat het nodig is voor TRPM8 om zowel menthol als iciline goed te detecteren.

Het team ontdekte dat de plek in TRPM8 waar menthol en iciline binden, grenst aan de bindingsplaats voor PIP2. De nabijheid van deze bindingslocaties suggereert dat PIP2 en de koelmiddelen waarschijnlijk samenwerken om structurele veranderingen in TRPM8 te beheersen, waardoor het koude waarneming kan signaleren door elektrische signalen naar de hersenen te sturen. maar dat is nog een open vraag.

"We hebben ontdekt dat menthol bindt aan TRPM8, en we hebben enig idee hoe dit kanaal opent, maar we begrijpen nog steeds niet helemaal hoe deze mentholbinding is gekoppeld aan de kanaalopening, " zei Leen, eraan toevoegend dat zijn groep van plan is zich te concentreren op hoe het kanaal in de toekomst wordt geopend.

Hoe dan ook, hij zei, deze en toekomstige stappen om meer inzicht te krijgen in hoe TRPM8 werkt, zijn belangrijk omdat het eiwit ook het doelwit is van pijnstillers, inclusief actuele remedies die menthol bevatten. Terwijl het activeren ervan meestal leidt tot pijnverlichting, in sommige gevallen zoals koude allodynie, waar kleine sensaties zoals een paar druppels koud water op de huid pijn kunnen veroorzaken, het uitschakelen van het kanaal kan voordelen hebben.