De natuurlijke wereld, met al zijn diversiteit, is een populaire plek voor onderzoekers om op zoek te gaan naar nieuwe medicijnen, inclusief degenen die kanker bestrijden.

Maar tussen het vinden van een plant, spons, of bacterie die een kandidaat-medicijn bevat, en het daadwerkelijk op de markt brengen van een geneesmiddel. Misschien wordt de verbinding te snel uit het menselijk lichaam gespoeld om effectief te zijn. Of misschien blijkt dat je een ton gekweekte zeepijpen moet vermalen om een ​​enkele gram van het medicijn te krijgen.

Om die reden, het is meestal logischer om een ​​verbinding met potentiële geneeskrachtige eigenschappen te identificeren en deze vervolgens in het laboratorium te maken, in plaats van te vertrouwen op organismen. Vaak, onderzoekers kijken naar de natuurlijke processen die de verbindingen creëren voor inspiratie terwijl ze synthetische analogen ontwikkelen. Hoewel deze "biomimetische" methode werkt, het heeft enkele beperkingen. Al meer dan 10 jaar, Brian Stoltz van Caltech zocht naar een betere aanpak, en nu heeft hij het gevonden.

In december, Stoltz en zijn onderzoeksteam kondigden aan dat ze een nieuwe synthetische methode hadden ontwikkeld om twee verbindingen te maken die het potentieel hebben om krachtige geneesmiddelen tegen kanker te worden. de verbindingen, jorumycine en jorunnamycine A, komen van nature alleen voor in de lichamen van een zwart-witte zeeslak die in de Indische Oceaan leeft.

Beide verbindingen zijn gebaseerd op een ruggengraatmolecuul dat bekend staat als bis-THIQ (bis-tetrahydroisochinoline). In 40 jaar onderzoek naar bis-THIQ-verbindingen, slechts één is met succes in een klinische setting gebracht, zegt Stolts. Hij hoopt dat de in zijn lab ontwikkelde productiemethode daar verandering in kan brengen.

"We hebben nu een synthese waarmee we hele nieuwe verbindingen kunnen maken, " zegt hij. "Het zal ons in staat stellen om echt interessant onderzoek naar het ontdekken van geneesmiddelen te doen."

De productiemethode is complex, waarbij gebruik wordt gemaakt van stoffen die overgangsmetaalkatalysatoren worden genoemd, maar bestaat in wezen uit het toevoegen van waterstofatomen aan een eenvoudiger molecuul in een reeks stappen. De toevoeging van elk waterstofatoom zorgt ervoor dat het molecuul verder in zichzelf vouwt. Wanneer volledig opgevouwen, het molecuul is zo gevormd dat het vatbaar is voor binding aan en beschadiging van DNA-moleculen. Medicijnen die DNA beschadigen, lijken misschien contra-intuïtief, maar ze zijn nuttig voor het richten op kankercellen. Omdat kankercellen zich sneller vermenigvuldigen dan gezonde cellen, ze moeten hun DNA vaker repliceren, en zijn daardoor veel gevoeliger voor DNA-schade.

Veel verbindingen kunnen DNA beschadigen, maar de truc is ze te ontwikkelen tot medicijnen die giftig genoeg zijn om kankercellen te doden, maar niet zo schadelijk dat ze ook de gezonde cellen doden. Het ideale medicijn blijft lang genoeg in het menselijk lichaam om een ​​therapeutisch effect te hebben, maar niet langer dan ongeveer 24 uur.

Een verbinding aanpassen om de eigenschappen te hebben die het tot een effectief medicijn maken, kan worden gedaan door te kiezen wat Stoltz 'handvatten' noemt - de verschillende atomen en groepen atomen die van de moleculaire ruggengraat blijven steken. Door specifieke handvatten te kiezen om op een compound te zetten, onderzoekers kunnen het de eigenschappen geven die ze wensen.

Hier blinkt de productiemethode van Stoltz uit. Sommige handvatten interfereren met biologisch geïnspireerde syntheses van bis-THIQ-verbindingen, maar bijna elk handvat zal werken met de methode van Stoltz, hij zegt.

"Het heeft ons 10 jaar gekost om hier te komen, maar nu kunnen we nieuwe analogen maken in een week, " hij zegt.

Stoltz zegt Eric Welin, een postdoc in dit onderzoeksteam, verdient veel lof voor het verfijnen van de synthese tot een elegante oplossing.

"Het was zijn creativiteit, rit, en daadkracht die dit vooruit stuwden, " zegt Stoltz. "Er was een manier waarop we dit project hadden kunnen afronden, dat zou een B-plus oplossing voor het probleem zijn geweest, maar hij drong aan op de A-plus-versie. Eric stond erop een methode te ontwikkelen die naar believen "linkshandige" of "rechtshandige" versies van de uiteindelijke verbindingen kan produceren, in plaats van de normale 50/50 mix van beide. Het is een beetje zoals het opgooien van een munt en het altijd op kop kunnen laten landen."

Hij heeft ook een ander lid van zijn onderzoeksteam gecrediteerd, afgestudeerde student Aurapat "Fa" Ngamnithiporn, met het doen van veel van het laboratoriumwerk dat nodig is voor het uitvoeren van de uiteindelijke synthese, en doorgaan met het produceren van nieuwe niet-natuurlijke analogen.

Verder onderzoek zal zich richten op het gebruik van de synthese om kandidaat-geneesmiddelen te ontwikkelen in samenwerking met Dennis Slamon, een oncoloog aan de UCLA.

Het document waarin hun bevindingen worden beschreven, getiteld "Beknopte totale syntheses van (-)-jorunnamycine A en (-)-jorumycine mogelijk gemaakt door asymmetrische katalyse, " verschijnt in het nummer van 20 december van Wetenschap .