Onderzoekers van de departementen Scheikunde en Biologie van de Universiteit van Konstanz hebben fundamenteel nieuwe inzichten gekregen in de afbraak van het aminozuur lysine – kankerverwekkende oncometabolieten als tussenproducten

In feite, ze waren op zoek naar een specifiek enzym. Wat ze vonden, is iets dat zo fundamenteel is dat hun nieuwe bevindingen misschien wel hun weg naar schoolboeken zullen vinden. Hier wordt verwezen naar het aminozuur lysine, wat een belangrijke bouwsteen is in eiwitten. In bacteriën en vele andere organismen, lysine genereert energie tijdens de afbraak. "We dachten dat er op dit gebied niets meer te ontdekken viel. Toen bedachten we dat van veel bacteriën tot nu toe niets bekend is over hoe lysine wordt afgebroken, " zegt professor Jörg Hartig, biochemicus aan de afdeling Scheikunde van de Universiteit van Konstanz.

Dit gold zelfs voor het organisme dat verreweg het meest bestudeerd is:de bacterie Escherichia coli, kortom E. coli – het modelorganisme van de microbiologie. De resultaten van het gezamenlijke werk van onderzoekers van de afdeling Scheikunde en de afdeling Biologie van de Universiteit van Konstanz zijn te vinden in het huidige nummer van Natuurcommunicatie , 29 november 2018.

De afbraak van lysine was tot nu toe onbekend bij veel bacteriën. Het nieuwe pad dat Jörg Hartig en zijn twee promovendi Sebastian Knorr en Malte Sinn hebben ontdekt, heeft deze kenniskloof gedicht. "Het is een volledig nieuw pad dat een tot nu toe onbekende route volgt, " zegt biochemicus Hartig. Tot op heden, lysine werd beschouwd als een van de twee aminozuren waar suiker niet direct uit hun afbraakroute kan worden verkregen. Het werd beschouwd als uitsluitend ketogeen in plaats van glucogeen. Dit betekent dat tijdens de afbraak voorlopers voor het vetzuurmetabolisme worden verkregen. Hieruit kunnen lipiden worden gesynthetiseerd, bijvoorbeeld. Echter, de synthese van suikers uit eenvoudige bouwstenen is erg belangrijk voor de stofwisseling.

Bij het beschrijven van de verschillende degradatiestadia werden belangrijke bevindingen gedaan:de Konstanz-wetenschappers, waaronder biologen Professor Olga Mayans en Dr. David Schleheck, konden glutaraat en hydroxyglutaraat identificeren als stofwisselingsproducten, onder anderen. De onderzoekers beheersten de structurele karakterisering van het sleutelenzym glutaraathydroxylase door de kristalstructuur op te lossen. Ze konden ook aantonen dat de oxidatie van hydroxyglutaraat tot het centrale metabolische product α-ketoglutaraat gekoppeld is aan de ademhalingsketen. Bovenal, echter:met succinaat als eindpunt van de metabole route, ze konden voor het eerst bewijzen dat lysine op een glucogene manier kan worden afgebroken. Jörg Hartig vat samen:"De afbraakroute die we hebben ontdekt is de allereerste die lysine afbreekt tot een glucogene verbinding."

De verbinding hydroxyglutaraat, die niet eerder waren beschreven als een metabool tussenproduct, kan werken als een oncometaboliet bij mensen. Dit betekent dat het zich kan ophopen in sommige vormen van kanker en tumorgroei kan bevorderen. Dat hydroxyglutaraat al in de ontwikkelingsfase een rol zou kunnen spelen bij kanker, is onderwerp van discussie. "Als de ontgifting van deze verbinding wordt verstoord, dan kan dit bijdragen aan de ontwikkeling van kanker, " zegt Malte Sinn. Tot op heden, wetenschappers waren niet op de hoogte van een specifieke rol voor deze oncometaboliet. Het werd beschouwd als metabolisch afval. "We hebben ontdekt dat het in ieder geval bij veel bacteriën niet alleen afval is, maar een onderdeel van een pad, ", zegt Hartig. Dit maakt hydroxyglutaraat tot een tussenproduct.

Afgezien van hun rol bij kanker, glutaraat en hydroxyglutaraat spelen een belangrijke rol bij bepaalde erfelijke neurodegeneratieve ziekten. Als ontgiftingsmechanismen voor metabole producten al defect zijn in het genoom, deze stoffen stapelen zich daardoor op, die al in de kindertijd tot neurologische aandoeningen leiden. De wetenschappers kunnen zich voorstellen dat via organismen als E. coli, die deze afbraakroute in de darm kunnen uitvoeren, deze stofwisselingsproducten komen de menselijke cellen binnen en moeten daar worden afgevoerd. Sebastian Knorr wijst erop dat in onderzoek steeds meer aandacht wordt besteed aan de onderlinge relatie tussen bacteriën die de darm koloniseren en mensen. "Onze resultaten rechtvaardigen een nieuwe kijk op dergelijke processen. Misschien vinden we meer links."