Menselijke leukocytenantigeen (HLA)-moleculen zijn een groep eiwitten die het immuunsysteem helpen bij het identificeren van vreemde indringers zoals virussen en bacteriën en die van invloed zijn op een breed scala aan klinische resultaten, waaronder infectie en kanker. Nu hebben onderzoekers van het Monash Biomedicine Discovery Institute (BDI) een aantal belangrijke inzichten verschaft in het verband tussen genetische diversiteit en de ingewikkelde veranderingen in peptiden gebonden aan HLA-moleculen die deze resultaten beïnvloeden.

De genen die coderen voor HLA-moleculen zijn zeer divers - het meest polymorfe deel van het menselijk genoom - met verschillende HLA-varianten die verschillende peptide-antigenen op het celoppervlak vertonen. Deze genetische variatie beïnvloedt de uitkomsten zo breed als bijwerkingen van geneesmiddelen en of een patiënt negatief zal reageren op een donortransplantatie.

Een internationaal team van medewerkers, onder leiding van Monash BDI-professor Anthony Purcell, aangetoond dat zelfs zeer kleine veranderingen in genetische sequenties in HLA-moleculen een dramatische impact kunnen hebben op de immuunfunctie.

Hun bevindingen, vandaag gepubliceerd in Natuurcommunicatie , belangrijke implicaties hebben om te begrijpen hoe het immuunsysteem geïnfecteerde cellen bij verschillende individuen herkent.

Het multidisciplinaire team van onderzoekers onderzocht de impact van micropolymorfisme op drie nauw verwante HLA-moleculen die op verschillende manieren in verband worden gebracht met overgevoeligheid voor geneesmiddelen en HIV 'elite control' - waarbij het immuunsysteem van een individu lijkt te helpen de HIV-infectie op afstand te houden.

"Het enige verschil tussen deze HLA-moleculen zijn een paar aminozuren die strategisch in de spleten van deze moleculen zijn geplaatst waar peptide-antigenen zitten, ' zei professor Purcell.

"We wisten dat er subtiele verschillen zouden kunnen zijn in het soort peptiden dat aan deze moleculen is gebonden, maar wat we op een systematische manier wilden doen, was begrijpen wat de verschillen zijn en wat voor soort functionele impact de verschillen zouden kunnen hebben, " hij zei.

"Het is nu vrij eenvoudig om polymorfisme in kaart te brengen, en veranderingen in aminozuursequenties in kaart brengen; de moeilijkheid is om dat echt te vertalen om te zeggen wat dat zou kunnen betekenen, om tot op zekere hoogte te kunnen voorspellen hoe verschillende allelen verschillende peptide-antigenen zullen selecteren en hoe dit van invloed is op de immuniteit."

"Het is opvallend hoe je met zulke kleine verschillen in de HLA zowel verschillen in de peptide-interactie met het HLA-molecuul als in de vorm van de peptiden krijgt, waardoor het een drastisch ander doelwit is voor het immuunsysteem, "Dr. Patricia Illing, gezamenlijke eerste auteur, zei.

Professor Purcell zei dat de studie, onderdeel van onderzoek van 25 jaar, verschafte fundamentele inzichten die processen als elitecontrole bij hiv kunnen helpen verklaren of waarom individuen met nauw verwante HLA-moleculen problematische of 'taboe'-mismatches kunnen hebben bij transplantatie.

De opgedane kennis kan ook helpen bij de ontwikkeling van gepersonaliseerde vaccins.

"Volgens mij, begrijpen hoe polymorfisme van invloed is op de presentatie van antigeen of peptiden, zal daadwerkelijk helpen bij de voorspellende hulpmiddelen die zullen worden gebruikt om vaccins te formuleren, bijvoorbeeld bij kanker of infectieziekten, " hij zei.

Het heeft ook bredere implicaties.

"De studie helpt ons te begrijpen hoe het immuunsysteem evolueert om verschillende manieren te proberen om peptiden te presenteren, en hoe de genetische diversiteit van de menselijke populatie is gevormd door ziekteverwekkers, " hij zei.

Dit is de tweede studie die onlangs is gepubliceerd waarin professor Purcell en andere onderzoekers inzicht hebben gegeven in peptiden; een ander artikel gepubliceerd in Wetenschap Immunologie over 'trans-spliced ​​peptiden', benadrukte de onverwachte diversiteit van het immuno-peptidome.