Uit elkaar gaan en weer bij elkaar komen is altijd moeilijk, maar voor eiwitten het is bijna onmogelijk.

Echter, een computergestuurd algoritme kan wetenschappers helpen de juiste plek te vinden om een ​​eiwit te splitsen en het vervolgens weer in elkaar te zetten tot functionaliteit, volgens een team van biochemici en biofysici die vandaag (2 oktober) hun bevindingen rapporteren Natuurcommunicatie . Ze voegen eraan toe dat dit een nieuwe stap zou kunnen zijn - misschien zelfs een danspas - in de richting van het gebruik van chemische en lichtsignalen om nieuwe medische behandelingen en biosensoren te creëren.

"Mijn lab is geïnteresseerd in het onderzoeken van de manier waarop het cellulaire leven werkt door zich te richten op de moleculaire spelers, zoals eiwitten en RNA, en in zoverre, we hebben tools ontwikkeld om die spelers te controleren, " zei Nikolay V. Dokholyan, G. Thomas Passananti-hoogleraar, Penn State College of Medicine.

"We willen deze eiwitten laten reageren met bepaalde activiteiten op basis van de licht-optogenetische of chemische-chemogenetische signalen die we leveren. En, dus, gewoon door met een licht te schijnen of een chemische stof toe te voegen, de cel begint te bewegen, of dansen, of wat we ook willen dat ze doen, op basis van het eiwit dat we controleren."

eiwitten, die zijn gevouwen tot complexe 3D-structuren die een beetje lijken op een moleculair snoepje, een rol spelen in veel van de belangrijkste processen van het lichaam, inclusief communicatie tussen cellen, DNA opbouwen en antistoffen maken.

Vroeger, onderzoekers ontdekten dat ze eiwitten konden splitsen met behulp van licht en chemische signalen, maar het vinden van de precieze plek om de splitsing te maken was een kwestie van vallen en opstaan, wat niet praktisch zou zijn voor daadwerkelijke medische behandelingen en wetenschappelijke procedures.

Het proces om een ​​eiwit te splitsen lijkt een beetje op het splitsen van een appel, maar wanneer mensen appels splitsen, zijn ze meestal niet van plan om de stukjes weer samen te voegen tot een gezonde appel, zei Onur Dagliyan, onderzoeker neurobiologie, Harvard Medical School. Dagliyan werkte samen met Dokholyan en Klaus M. Hahn, Thurman Distinguished Professor in de farmacologie, Universiteit van North Carolina-Chapel Hill, op de studie.

"In dit specifieke werk we hebben geprobeerd ontwerpprincipes vast te stellen over hoe men naar de structuur kan kijken, of sequentie van een eiwit en identificeer de plaatsen die deze splitsing en hermontage mogelijk maken, ' zei Dagliyan.

Om de beste sites voor eiwitsplitsingen te vinden, de onderzoekers analyseerden hoe verschillende eiwitten in het verleden werden gesplitst en gebruikten die gegevens om een ​​wiskundig model van de structuur van het eiwit te maken, of fysiek scoremodel. Het model, dan, gaf de onderzoekers de mogelijkheid om plekken te vinden die de beste kansen hadden op een succesvolle splitsing.

De onderzoekers gebruikten het algoritme om split-sites op een aantal eiwitten te identificeren, inclusief tyrosinekinase Lyn, guanosine-nucleotide-dissociatieremmer en guanine-uitwisselingsfactor.

Het vermogen om eiwitten te splitsen - en ze vervolgens weer functioneel te maken - kan verstrekkende gevolgen hebben, volgens de onderzoekers. Het team, bijvoorbeeld, zou toekomstig gebruik van deze techniek in therapieën zoals CAR T-celtherapie kunnen zien. Bij CAR T-celtherapie, artsen nemen de immuuncellen van patiënten uit hun lichaam en passen ze aan om abnormale cellen te doden, zoals kankercellen. Artsen injecteren deze gemodificeerde cellen vervolgens opnieuw in de patiënten.

"Als we iets willen afleveren - een geconstrueerde cel, of stamcel, of gemanipuleerde bacteriecel, bijvoorbeeld naar een lichaam voor therapeutische doeleinden, we willen misschien niet dat ze de hele tijd actief zijn, "zei Dagliyan. "Je wilt ze uit en weer aanzetten, en mensen in het veld proberen manieren te vinden om die eiwitten te controleren, gewoon om die cellen te kunnen controleren. Dus, dat is een mogelijkheid die kan worden bekeken."

Dagliyan voegde eraan toe dat het proces kan worden gebruikt om biosensoren aan eiwitten te bevestigen die vervolgens kunnen worden gebruikt om niet alleen het gedrag van één eiwit te identificeren, maar maar hoe netwerken van eiwitten werken.

Het splitsen van eiwitten zou een ander hulpmiddel zijn voor medische onderzoekers, zei Dokholyan, die eraan toevoegde dat zijn laboratorium heeft geholpen bij het ontwikkelen van optogenetische en chomogenetische signalering van individuele en groepen eiwitten.

De onderzoekers hebben het programma online gezet op spell.dokhlab.org.

"Dit is een tool die het proces in feite automatiseert, zodat het ons niet helpt om slechts één eiwit op deze manier onder controle te houden, maar het zal een heel platform worden - en dit platform is nu beschikbaar voor wetenschappers over de hele wereld, ' zei Dokholyan.