Het immuunsysteem van het lichaam is een moedig wapen tegen ziekte, en het benutten van zijn kracht door middel van een techniek die immunotherapie wordt genoemd, loopt voorop in het huidige onderzoek naar de behandeling van kanker en andere ziekten.

Dat is de reden waarom een ​​onverwachte bevinding door onderzoekers van de Universiteit van Notre Dame en hun medewerkers, gerelateerd aan de manier waarop twee duidelijk verschillende peptide-antigenen reageren met één T-celreceptor (TCR), gooit een nieuwe sleutel in het proces van het bouwen van betere moleculen om immuuntherapieën te ontwikkelen.

Het verrassende onderzoek dat het aanpassingsvermogen van peptiden aantoont, werd maandag (17 september) gepubliceerd in Natuur Chemische Biologie . Brian Bakker, de John A. Zahm, CSC, Hoogleraar Structuurbiologie en voorzitter van de vakgroep Scheikunde en Biochemie, was hoofdonderzoeker van de studie en werkte samen met co-auteurs van zowel de Notre Dame als de Stanford University, Loyola University en de University of Kentucky.

"Eigenlijk, we ontdekten dat T-celreceptoren veel meer kruisreactief kunnen zijn dan we eerder voor ogen hadden, wat enigszins zorgwekkend is voor het hele veld, " zei hoofdauteur Timothy Riley, Baker's voormalige afgestudeerde onderzoeksassistent en nu mede-oprichter en Chief Scientific Officer van startup Structured Immunity, een bedrijf dat is geïncubeerd via het IDEA Center van Notre Dame en dat tot doel heeft immunotherapeutica in een vroeg stadium te verminderen.

T-cellen zijn een subtype van een witte bloedcel die verantwoordelijk is voor het voelen of u gezond bent of een infectie heeft, maar ze negeren kankercellen vaak als een potentiële bedreiging. Bij T-celimmunotherapie, sommige cellen zijn veranderd om receptoren te bevatten die de T-cellen in staat stellen specifieke, ongewenste cellen wanneer de receptor reageert met specifieke peptide-antigenen, een actie die nodig is om een ​​immuunrespons op te wekken. Hoewel de behandeling in sommige gevallen effectief is, In andere, het kan gezonde cellen vernietigen. Daarom, onderzoekers proberen reactiviteit te voorspellen en ervoor te zorgen dat de reactie alleen specifiek is voor de cellen die ze willen targeten.

Wetenschappers wisten dat er nog vele miljoenen meer peptiden waren, of antigeendoelen, dan TCR's. Ze verwachtten dat de receptoren veel verschillende peptiden met vergelijkbare eigenschappen herkenden en zich daarop aanpasten. In het geval van de TCR die in het huidige onderzoek is bestudeerd, DMF5, onderzoekers wisten dat het hydrofobe peptide-antigenen herkende, die onoplosbaar zijn in water. Maar K. Christopher Garcia, de jongere familiehoogleraar en hoogleraar structurele biologie aan de Stanford University, waarschuwde Baker voor een anomalie die in zijn eigen onderzoek was ontdekt. Garcia merkte op dat DMF5 ook leek te binden met een andere klasse peptiden - een die sterk geladen en gemakkelijk oplosbaar was.

Bakkers laboratorium, die ervaring heeft met het analyseren van die TCR, besloten dieper te graven.

"We dachten dat de TCR kleine verschillen (in het sterk geladen doelwit) een beetje negeerde, en eenvoudig dingen gevonden die lijken op herkennen, " zei Bakker, die ook is aangesloten bij het Harper Cancer Research Institute. "Maar dat was verkeerd. We ontdekten dat dit peptide bewoog en zich aanpaste zodat de receptor zich kon binden, op een manier die niemand eerder had gezien."

De twee verschillende peptide-antigenen werkten even goed bij binding met DMF5, het stimuleren van de receptor en het induceren van een immuunrespons. "Het maakt eigenlijk niet uit hoe het werkt, zolang binding plaatsvindt, ' zei Riley.

Hoewel de ontdekking opmerkelijk is voor het vergroten van het begrip van hoe immuuntherapieën kunnen worden ontwikkeld, het is een onverwachte uitdaging om te overwinnen, Bakker uitgelegd. Hoewel het huidige onderzoek op slechts één TCR werd voltooid en dat er slechts twee peptiden werden geëvalueerd, hij merkte, het is waarschijnlijk dat anderen op een vergelijkbare manier kunnen functioneren.

"Wat belangrijk is, is dat mensen voorspellingen proberen te doen voor het ontwikkelen van deze modellen voor therapie, en over het soort manieren waarop je doelen kunt herkennen, "zei hij. "En dit is een nieuwe, onverwachte complicatie."

Onderzoekers hebben de kennis verwerkt dat sommige TCR's gezonde cellen kunnen aanvallen, evenals de levensbedreigende cellen waarvoor ze zijn ontworpen om aan te pakken, en hebben die zorg in hun studie ingebouwd. "Maar voor die mensen die proberen te profiteren van die biologie om immuuntherapieën te ontwikkelen, je moet je zorgen maken over dit nieuwe probleem en het inbouwen in welk ontwerpplatform je ook hebt, ' zei Bakker.

Gewapend met deze nieuwe ontdekking, echter, Riley is klaar voor de uitdaging. "Nu we geweldige voorbeelden hebben van een T-celreceptor die meerdere peptide-antigenen herkent die structureel verschillend zijn, we kunnen ze gebruiken om hypothesen op te bouwen en voorspellingen te testen, " hij zei.