Onderzoekers van het National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS), onderdeel van de National Institutes of Health, hebben een systeem ontwikkeld om de ontdekking van chemische verbindingen te versnellen die een enzym remmen dat betrokken is bij een aantal kankers. De set van tools en methoden, waarmee de onderzoekers er meer dan 16 testten, 000 verbindingen, wordt beschreven in een nieuw artikel gepubliceerd in de Tijdschrift voor biologische chemie .

Het enzym, NSD2, is overactief bij kankers zoals acute lymfatische leukemie en bepaalde vormen van multipel myeloom, dus het remmen van NSD2-activiteit lijkt een veelbelovende strategie voor de behandeling van die aandoeningen. Maar, tot dusver, onderzoekers hebben geen chemicaliën kunnen vinden die NSD2 betrouwbaar blokkeren, zelfs niet in een reageerbuis in het laboratorium, veel minder om te testen als kandidaat-geneesmiddelen in levende modellen.

"Er is een totaal gebrek aan beschikbare chemische sondes, medicijnachtige moleculen, om de studie (NSD2) functie te helpen, " zei Matthew Hall, de NCATS-wetenschapper die toezicht hield op het nieuwe werk.

Een deel van de reden waarom het moeilijk was om chemische remmers van NSD2 te ontdekken, is dat het enzym moeilijk is om mee te werken in het laboratorium. NSD2 wijzigt histonen, de eiwitten waar het DNA omheen is gewikkeld. Om technische redenen, wetenschappers zouden dit soort activiteit normaal gesproken bestuderen met behulp van een fragment van het enzym en een fragment van histon-eiwit. Maar NSD2 werkt alleen op hele nucleosomen:eenheden van histoneiwit in combinatie met DNA.

"(NSD2 en vergelijkbare eiwitten) zijn erg kieskeurig, omdat ze er de voorkeur aan geven alleen op hele nucleosomen in te werken, "Zei Hall. "Ze zijn snobistisch als het gaat om waar ze mee willen omgaan."

In samenwerking met het biotechnologiebedrijf Reaction Biology, Het Hall-team, waaronder hoofdauteur Nathan Coussens, ontwikkelde laboratoriumtests met hele nucleosomen die konden worden gebruikt om te zien of NSD2 histoneiwitten kon modificeren in de aanwezigheid van verschillende verbindingen. De verbindingen die het team heeft getest, kwamen uit de enorme bibliotheek van bioactieve chemicaliën van NCATS.

Maar het vinden van een verbinding die de NSD2-activiteit lijkt te blokkeren, is nog maar het begin. Om te bevestigen dat de chemicaliën die in het aanvankelijke enorme scherm werden geïdentificeerd inderdaad bonafide remmers waren die deze functie op betrouwbare en reproduceerbare wijze zouden vervullen in toekomstige onderzoeken van onderzoekers, het NCATS-team moest meerdere soorten biochemische methoden gebruiken om de activiteit van elke verbinding te bevestigen.

"We vertoonden 16, 000 moleculen, en we kregen 174 treffers, maar dat betekent niet dat ze allemaal echt werken, " zei Hall. "Als we wegkwijnen door de (aanvullende screeningsmethoden), we komen uit op 44 moleculen. Je haalt kandidaten uit je scherm nadat je rigoureus aan je molecuul hebt gevraagd om zich aan jou te bewijzen."

Nu verschillende moleculen zich in deze screeningronde hebben bewezen, Het team van Hall hoopt door te gaan met het zoeken naar betrouwbare NSD2-remmers die kunnen worden gebruikt als onderzoeksinstrumenten en vervolgens, verder op de weg, mogelijk als medicijnen.

"We zijn van plan om honderdduizenden moleculen te screenen om moleculen te vinden die kunnen worden geoptimaliseerd voor remming van NSD2 en deze te verspreiden onder de onderzoeksgemeenschap, ' zei Hal.