Wetenschappers van Scripps Research hebben een krachtige nieuwe strategie ontwikkeld voor het synthetiseren van moleculaire skeletten van chemicaliën die worden gebruikt in medicijnen en andere belangrijke producten, een techniek die ongekende flexibiliteit en controle over chemische synthese biedt, volgens een paper gepubliceerd op 30 juli in Natuur .

De methode, die twee chemische reacties combineert die worden gebruikt om moleculaire ringen te bouwen en delen van complexe moleculen met elkaar te verbinden, zou de ontdekking van nieuwe medicijnen kunnen versnellen door de mogelijkheid te bieden om eenvoudig en efficiënt een breed scala aan moleculaire architecturen te bouwen. Het belooft ook een veelzijdige optie te bieden voor het synthetiseren van natuurlijke producten van de grond af in het laboratorium.

Het Scripps-team, onder leiding van Phil Baran, doctoraat, bracht twee al lang bestaande manieren om moleculen te construeren samen, C-C kruiskoppeling en cycloadditie, biedt een elegante opeenvolging van chemische reacties die de voordelen van elke methode benutten.

"Chemici hebben lang moeten kiezen tussen deze twee stoere reactieklassen, beide bieden duidelijke voordelen, maar ook tekortkomingen, "zeg Baran, houder van de Darlene Shiley-leerstoel in de chemie bij Scripps Research. "Door deze twee reacties te combineren, wordt deze tweedeling opgelost door de sterke punten van beide te benutten om een ​​betrouwbare en veelzijdige strategie te bieden voor het produceren van complexe moleculen."

C-C kruiskoppeling, een bindingsvormende methode die zeer betrouwbaar en controleerbaar is, is lange tijd de voorkeursmethode geweest in de farmaceutische industrie voor het synthetiseren van de skeletten van kandidaat-geneesmiddelen. Echter, de methode is beperkt in zijn vermogen om complexe driedimensionale architecturen te construeren, wat resulteert in een onevenredig aantal platte medicijnmoleculen - een kenmerk dat mogelijk een hindernis vormt voor het maken van nieuwe medicijnen voor steeds moeilijker wordende biologische doelen. Cycloadditie reacties, in tegenstelling tot, bieden de mogelijkheid om zeer complexe 3D-vormen in één stap te bouwen, maar verschillende soorten cycloadditiereacties vereisten een zeer aangepaste voorbereiding, die hun bruikbaarheid beperkten.

De verbinding epibatidine, een molecuul bestudeerd als een potentieel pijnmedicijn, is een voorbeeld van een complex molecuul dat is gesynthetiseerd met behulp van cycloadditie. Het bloeddrukmedicijn Cozaar, een medicijn dat veel eenvoudiger van vorm is, werd ontdekt en is vervaardigd met behulp van CC-kruiskoppeling. Baran en zijn team probeerden een manier te ontwikkelen om de skeletten van dergelijke moleculen te bouwen op een manier die het complexiteitsgenererende vermogen van cycloadditie combineert met de betrouwbaarheid en veelzijdigheid van CC-kruiskoppeling.

Om dit te doen, ze losten het raadsel op om de ene reactie boven de andere te kiezen door ze samen te gebruiken. Hun nieuwe strategie overwint een aantal hindernissen om moleculen stapsgewijs te synthetiseren, beginnen met het bouwen van een moleculaire steiger met behulp van cycloadditie, het instellen van de 3D-vorm en vervolgens het gebruik van CC-kruiskoppeling om andere moleculaire entiteiten te verbinden met de door cycloadditie gebouwde steiger.

Het Scripps-team rapporteert dat ze hun nieuwe methode hebben gebruikt om meer dan 80 voorbeelden van complexe moleculen te construeren, waaronder natuurlijke producten (inclusief epibatidine) en verbindingen die momenteel op industriële schaal worden geproduceerd, maar met verschillende methoden. Vaak, de techniek bood voordelen in termen van minder stappen, grotere opbrengst en het vermogen om een ​​grotere verscheidenheid aan vormen van bepaalde moleculen te produceren.

De onderzoeker werd gefinancierd door LEO Pharma en de National Institutes of Health (Grant:GM-118176).

Naast de Natuur papier, Baran schreef ook een artikel dat context biedt voor de nieuwe techniek in Rekeningen van chemisch onderzoek .