autofagie, wat "zelfetend" betekent in het Grieks, is een algemeen metabool mechanisme dat karakteristiek is voor bijna alle eukaryote soorten, van de eencellige gist tot de mens. Het is een proces waarbij cellen onnodige componenten afbreken voor materiaalrecycling en energieopwekking om te overleven tegen stress of om de homeostase te behouden.

Autofagie kan cellen beschermen door schadelijke materialen zoals pathogenen en amyloïde aggregaten bij neurodegeneratieve ziekten te elimineren, maar defecten in autofagie zijn vaak gerelateerd aan ziekten zoals de ziekte van Alzheimer of Parkinson; in het geval van tumoren, de autofagieroute kan worden gekaapt om voldoende voedingsstoffen te leveren voor massale groei. Als resultaat, ofwel het activeren of remmen van autofagie op een nauwkeurig tijdruimtelijk gecontroleerde manier zou een veelbelovende behandeling kunnen zijn tegen verschillende soorten ziekten.

Onlangs, een onderzoeksteam onder leiding van structureel bioloog prof. Mingjie Zhang van HKUST ontdekte krachtige en specifieke remmende peptiden om zich te richten op de eiwitten van de Atg8-familie (inclusief LC3's en GABARAP's), centrale componenten in de autofagieroute. Deze genetisch codeerbare autofagie-remmende peptiden kunnen worden gebruikt om autofagie spatiotemporeel af te sluiten bij levende dieren, wat leidt tot veel situaties waarin ze in verschillende ontwerpen kunnen worden gebruikt.

Hun bevindingen werden op 4 juni gepubliceerd, 2018 in het journaal Natuur Chemische Biologie .

Tijdens hun studie over ankyrines, een langetermijnbelang in hun laboratorium, de onderzoekers identificeerden eerst een GABARAP-selectief remmend peptide dat van nature aanwezig was in 270/480 kDa ankyrin-G en een superkrachtig pan-Atg8 remmend peptide van 440 kDa ankyrin-B. Op basis van de kristalstructuren die ze hebben opgelost, ze hebben het van ankyrine-G afgeleide peptide verder geoptimaliseerd om een ​​meer GABARAP-selectieve te zijn. "De duidelijke functie van LC3's en GABARAP's in de autofagieroute is nog steeds een wijd open gebied. In het huidige stadium is de late functie van deze eiwitten wordt altijd gemaskeerd door hun vroege effect en/of redundantie. De hier ontwikkelde peptiden zullen waarschijnlijk dienen als een geweldig hulpmiddel om de verschillende rollen van deze twee subfamilies van Atg8-eiwitten in autofagie te ontleden, " zei prof. Hong Zhang, een van de senior co-auteurs in dit artikel van Institute of Biophysics, Chinese Academie van Wetenschappen.

De onderzoekers hebben ook bewijs geleverd dat de peptiden die ze ontwikkelden autofagie in gekweekte COS7-cellen en levende dieren C. elegans op een bepaald tijdstip en een bepaalde locatie effectief kunnen blokkeren. "De supersterke Atg8-bindende peptiden zijn genetisch codeerbaar en kunnen op weefsel- en tijdspecifieke manieren tot expressie worden gebracht in levende dieren, zoals we hebben aangetoond, en zijn dus veel beter dan alle op kleine moleculen gebaseerde medicijnen die bestaan ​​in autofagie-onderzoek in celculturen en, nog belangrijker, in levende dieren, " zei prof. Mingjie Zhang.

"De remmende peptiden kunnen direct dienen als aanknopingspunten voor het ontwikkelen van medicijnen voor mogelijke kankerbehandelingen. Ze kunnen ook indirect worden gebruikt als onderzoeksinstrument om te zoeken naar autofagie-inductoren voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten, " zei Jianchao Li, een van de leidende auteurs in het laboratorium van prof. Mingjie Zhang.