Een van de grootste helpers in de voortdurende inspanningen van ons lichaam om DNA-mutaties te voorkomen - mutaties die tot kanker kunnen leiden - is eigenlijk vrij klein. elektronen, zoals het blijkt, kunnen eiwitten signaleren die DNA repareren om DNA-schade te herstellen. Specifieker, de beweging van elektronen door DNA, reizen tussen reparatie-eiwitten gebonden aan de dubbele helix, helpt onze cellen te scannen op fouten die regelmatig in ons DNA voorkomen.

Bekend als DNA-ladingtransport, dit biochemische proces werd voor het eerst ontdekt in de vroege jaren 1990 door Jacqueline Barton van Caltech, de John G. Kirkwood en Arthur A. Noyes hoogleraar scheikunde, door middel van chemische experimenten met synthetisch DNA. Haar onderzoeksgroep vond toen bewijs dat deze ladingstransportchemie kan worden gebruikt door bacteriële DNA-reparatie-eiwitten. Nutsvoorzieningen, een nieuwe studie toont aan dat DNA-ladingstransport ook aan het werk is in menselijke versies van DNA-reparatie-eiwitten - en dat onderbrekingen in dit proces mogelijk in verband worden gebracht met kanker.

"We hebben ontdekt dat een mutatie in een DNA-reparatie-eiwit geassocieerd met kanker het elektronentransport door DNA kan verstoren, " zegt Barton, die ook de Norman Davidson Leadership Chair van de Division of Chemistry and Chemical Engineering is. Zij is de co-auteur van een nieuwe Natuurchemie paper over het werk dat op 18 juni online verschijnt. "Het werk biedt een strategie om na te denken over hoe deze reparatie-eiwitten mogelijk kunnen worden gestabiliseerd en hun vermogen om langeafstandssignalering via DNA uit te voeren, te herstellen, zodat de reparatie-eiwitten de mutaties in het DNA kunnen vinden en repareren voordat ze tot kanker leiden", zegt ze.

De Caltech-onderzoekers begonnen met het onderzoeken van verbanden tussen DNA-ladingstransport en kanker nadat hun collega's van het Norris Comprehensive Cancer Center van de University of Southern California (USC) contact met hen hadden opgenomen over een ongebruikelijke mutatie in een DNA-reparatie-eiwit genaamd MUTYH dat was geïdentificeerd uit een familie van kankerpatiënten. De USC- en Caltech-onderzoekers bundelden hun krachten met wetenschappers van de University of Michigan, en leerde uiteindelijk dat de mutatie, genaamd C306W, beïnvloedde een deel van het DNA-reparatie-eiwit dat normaal gesproken helpt een cluster van ijzer- en zwavelatomen op hun plaats in het eiwit te houden.

Terwijl andere mutaties in het MUTYH-reparatie-eiwit eerder in verband zijn gebracht met kanker, dit was de eerste keer dat de mutatie werd geassocieerd met het ijzer-zwavelcluster in het eiwit. Waarom is dat belangrijk? Deze ijzer-zwavelclusters vormen de kern van hoe de reparatie-eiwitten DNA-ladingstransportchemie uitvoeren.

DNA-ladingstransport wordt gebruikt om DNA op de volgende manier te repareren:Verschillende DNA-reparatie-eiwitten binden op verschillende locaties aan de dubbele helix. Elektronen worden vervolgens door het DNA van het ene eiwit naar het andere gestuurd, alsof de dubbele helix zich als een elektrische draad gedraagt. Als het DNA intact is, zonder schade, het elektron gaat door en bereikt het volgende reparatie-eiwit, signaleren dat het van de DNA-streng moet vallen. Als er onderweg schade is, echter, het elektron zal het volgende DNA-reparatie-eiwit niet bereiken. Het reparatie-eiwit blijft gebonden aan het DNA en blijft in de richting van de schade kruipen. Het is als een elektricien die een onderbreking in de lijn vindt.

"Deze DNA-reparatie-eiwitten kunnen langs het DNA glijden, scannen op mutaties, " zegt Philip Bartels, een postdoctoraal wetenschapper in de chemie en een van de drie hoofdauteurs van de nieuwe studie. "DNA-schade breekt de 'draad, ' voorkomen dat het elektron het volgende eiwit bereikt."

De ijzer-zwavelclusters in de DNA-reparatie-eiwitten zijn de bron van de elektronen. Als de eiwitten via dit cluster een elektron krijgen, hun affiniteit voor DNA daalt en ze vallen van het DNA af. Wanneer de eiwitten een elektron verliezen, hun affiniteit voor het DNA neemt toe. Het proces van het verliezen en verkrijgen van elektronen staat bekend als redoxchemie.

"Deze omkeerbare redox-chemie werkt als een aan- en uitschakelaar om de binding van eiwitten aan DNA te regelen, " zegt afgestudeerde studente Elizabeth (Liz) O'Brien, die een gerelateerd onderzoek leidde dat aantoont dat DNA-ladingstransport aan het werk is bij DNA-replicatie.

In de nieuwe studie de wetenschappers voerden een reeks elektrochemische experimenten uit die aantoonden dat de C306W-mutatie in het reparatie-eiwit MUTYH ervoor zorgt dat het ijzer-zwavelcluster wordt afgebroken wanneer het wordt blootgesteld aan zuurstof. Eenmaal gedegradeerd, het MUTYH-reparatie-eiwit kan zijn werk niet doen.

In de toekomst, dit soort onderzoek kan leiden tot nuttige diagnostiek voor kankerpatiënten of zelfs tot gepersonaliseerde geneeskunde. "Dit is slechts het topje van de ijsberg, ", zegt Bartels. "Er kunnen andere mutaties zijn bij kankerpatiënten dan C306W die dit ladingstransportproces op dezelfde manier verstoren."