Een nieuw antikankermiddel ontwikkeld door de Universiteit van Warwick is onderzocht met behulp van microfocus synchrotron röntgenfluorescentie (SXRF) op I18 bij Diamond Light Source. Zoals beschreven in de Tijdschrift voor anorganische biochemie , onderzoekers zagen dat het medicijn de sferoïden van eierstokkankercellen binnendrong en dat de verdeling van zink en calcium verstoord was.

Op platina gebaseerde chemotherapiemiddelen worden gebruikt om veel kankerpatiënten te behandelen, maar sommigen kunnen er resistentie tegen ontwikkelen. Om dit probleem aan te pakken, wetenschappers van de Universiteit van Warwick probeerden alternatieve edelmetalen te gebruiken. Ze ontwikkelden een middel op basis van osmium, bekend als FY26, die een hoge potentie vertoont tegen een reeks kankercellijnen. Om het potentieel van dit nieuwe middel te ontsluiten en de werkzaamheid en veiligheid ervan in klinische onderzoeken te testen, het team moet het werkingsmechanisme volledig begrijpen.

Om te onderzoeken hoe FY26 zich gedraagt ​​bij tumoren, het team kweekte eierstokkankersferoïden en gebruikte SXRF op I18 om de penetratiediepte van het medicijn te onderzoeken. Ze merkten op dat FY26 de kernen van de sferoïden kon binnendringen, wat cruciaal is voor zijn activiteit en zeer bemoedigend voor de toekomst van het medicijn. SXRF stelde hen ook in staat om andere metalen in de cellen te onderzoeken, waaruit bleek dat de verdeling van zink en calcium was veranderd, het verstrekken van nieuwe inzichten in het mechanisme van FY26-geïnduceerde celdood.

Alternatief middel tegen kanker

Momenteel zijn enkele van de meest effectieve kankerbehandelingen op platina gebaseerde medicijnen, die worden gebruikt bij bijna de helft van alle kankerpatiënten die chemotherapie nodig hebben. Echter, weerstand tegen platinaverbindingen neemt toe, en als zodanig is er een dringende behoefte om alternatieve middelen tegen kanker te vinden.

Een team van wetenschappers van de Universiteit van Warwick richtte hun aandacht op andere soorten edelmetalen en ontwikkelde een reeks organo-osmiumcomplexen. Een van hen, FY26 genoemd, viel op in vroege experimenten en toen het werd gescreend door het Sanger Institute tegen meer dan 800 kankercellijnen, vertoonden 49 keer meer potentie dan de huidige platinatherapieën.

In vitro-onderzoeken door de wetenschappers van Warwick toonden ook aan dat FY26 een ander werkingsmechanisme had dan platinatherapieën, maar de exacte details hiervan waren niet bekend. Het team hoopt het medicijn verder te brengen in klinische proeven, maar moet begrijpen hoe het werkt en hoe het kankercellen binnendringt.

Hoofdonderzoeker en postdoctoraal onderzoeker aan de Universiteit van Warwick, Dr. Carlos Sánchez-Cano, uitgewerkt op hun doelstellingen:"We wisten dat de verbinding in cellen terechtkomt en geconcentreerd is in het binnenste (waarschijnlijk in de mitochondriën), maar een van de dingen die we niet wisten, was hoe het medicijn zich zou gedragen in een tumor. Dankzij röntgenfluorescentie konden we aantonen dat onze verbinding inderdaad de kern van een tumor binnendringt."

Goede resolutie en hoge gevoeligheid

Het team kweekte eierstokkankercellen tot sferoïden (met een diameter van ongeveer 600 m), die ze gebruikten als eenvoudige tumormodellen voor hun experimenten. Ze behandelden de sferoïden met fysiologisch relevante niveaus van FY26 en gebruikten röntgenfluorescentie op I18 om de locatie van het medicijn nauwkeurig in kaart te brengen.

"I18 is een microfocusbundellijn, zodat de grootte van de bundel kan worden gefocusseerd tot 2x2 μm2, waardoor we de tumor zeer gedetailleerd konden bekijken. Het probleem dat we hebben is dat de concentraties van het medicijn vrij laag zijn in biologische monsters, dus we hebben een goede gevoeligheid nodig. I18 combineert een goede resolutie met een hoge gevoeligheid, waarmee we ons medicijn in het tumormodel kunnen detecteren, " verklaarde Dr. Sanchez-Cano.

Aanvullend, Dankzij röntgenfluorescentie kon het team verschillende elementen tegelijkertijd in kaart brengen. In dezelfde scan verkregen ze informatie over meerdere elementen zoals zink en calcium om hun verspreiding te onderzoeken.

Doorgedrongen tot de binnenste kern

Ongelooflijk genoeg zag het team dat hun medicijn de binnenste kern van de sferoïden binnendrong en dat de penetratiediepte gerelateerd was aan de incubatietijd van het medicijn. Ze observeerden ook de verstoring van andere metalen in de tumormodellen om belangrijke inzichten te krijgen in het werkingsmechanisme van FY26.

Hoofdonderzoeker van de studie en hoogleraar scheikunde aan de Universiteit van Warwick, Professor Peter Sadler, beschreven hun observaties:"Calcium werd verstoord door het medicijn en dat zou aanwijzingen kunnen hebben voor het werkingsmechanisme. er zijn kenmerken van immunogene celdood met de belangrijkste afgifte van reactieve zuurstofsoorten en de verplaatsing van calcium uit het endoplasmatisch reticulum. We zien ook een verandering in de distributie van zink, wat aangeeft dat de structuur van de kern is aangetast."

Het team onderzoekt nu de aflevering van dit medicijn met behulp van nanodeeltjes en ze zullen toekomstige synchrotron-onderzoeken doen naar deze toedieningssystemen. Ze zijn ook van plan om I14 te gebruiken om zich te concentreren op organellen om het medicijn in individuele mitochondriën te observeren.

Het team staat aan het begin van een lange reis met het organo-osmiumcomplex en neemt voorbereidende stappen in preklinische tests, net een toxicologisch onderzoek hebben afgerond. De waardevolle informatie die door deze studie bij Diamond is verzameld, zal helpen bij het informeren van deze toekomstige onderzoeken om dit nieuwe middel tegen kanker verder te ontwikkelen.