Zelfs levende cellen hebben hun eigen ingewikkelde problemen om op te lossen. Het gaat om knopen die per ongeluk in het DNA ontstaan ​​en die de functionaliteit ervan kunnen omvatten. Onderzoekers suggereren nu dat de DNA-neiging om supercoiled te worden, net als telefoonsnoeren, voorkomt onbedoelde knopen. Deze spoelen kunnen DNA-knopen lang genoeg op hun plaats houden om te worden losgemaakt door gespecialiseerde enzymen. De computationele studie, gebaseerd op moleculaire dynamische simulaties van bacterieel DNA, is zojuist gepubliceerd in Onderzoek naar nucleïnezuren .

Een verward probleem

Supercoiled, verdraaid, en zelfs geknoopt - ver van de elegante en gepolijste tekstboekafbeeldingen, DNA-filamenten in levende cellen zijn allemaal verfrommeld en verstrengeld, en functioneel zijn, moet voortdurend worden ontrafeld, net als telefoonsnoeren die bij onzorgvuldig gebruik vervelende krullen of superspoelen ophopen. Supercoils zijn aanwezig in DNA, te, en men denkt dat ze een belangrijke rol spelen bij het compact houden van DNA en het blootstellen of verbergen van genetische informatie aan de cellulaire machinerie die het kan verwerken, volgens Lucia Coronel en Antonio Suma, jonge wetenschappers en eerste auteurs van deze studie, die werd gecoördineerd door Cristian Micheletti.

Tegelijkertijd, het is al lang bekend dat er per ongeluk knopen kunnen ontstaan ​​in het DNA, met negatieve gevolgen voor de cel. Wat tot nu toe ongrijpbaar was gebleven, was het dynamische samenspel of het naast elkaar bestaan ​​op dezelfde DNA-filamenten van complexe knopen en supercoiled regio's. En dit is wat de onderzoekers van SISSA wilden bestuderen met behulp van computersimulaties, het onderzoeken van de implicaties voor de DNA-structuur en de verandering ervan in de tijd, en of een dergelijk samenspel nieuwe functionele mogelijkheden zou kunnen ontsluiten. Ze probeerden ook te begrijpen hoe het daaruit voortvloeiende complexe gedrag past bij wat al bekend is over het moleculaire onderhoud van DNA.

Voor deze studie is de wetenschappers gebruikten gedetailleerde en uitgebreide simulaties van moleculaire dynamica. Ze merkten voor het eerst op dat in supercoiled DNA-ringen, knopen zijn waarschijnlijk te vinden in een van de twee posities - aan het uiteinde van de supercoils of in een meer centrale positie. Bij nadere inspectie bleek een meer verrassend en onverwacht effect. Coronel en Suma schrijven, "We bestudeerden het DNA-filament en merkten op dat zonder supercoils, het geknoopte gebied zou relatief snel langs het filament bewegen. Hetzelfde, supercoiled regio's kunnen snel veranderen in knoopvrij DNA. Echter, wanneer knopen en supercoiling tegelijkertijd aanwezig zijn, dan worden de cruciale contactpunten in DNA-knopen op hun plaats vergrendeld, aanhoudend. En dit onverwachte effect is vooral interessant omdat het de sleutel kan zijn tot een specifieke en onverwachte biologische functionaliteit."

De auteurs schrijven, "We weten dat levende cellen routinematig te maken hebben met DNA-knopen, en we weten ook dat deze vormen van verstrengeling gewoonlijk schadelijk zijn voor de biologische functionaliteit; ze kunnen bijvoorbeeld voorkomen dat de genetische informatie wordt uitgelezen en vertaald in eiwitproducten. Specifieke enzymen van de topoisomerase-familie zijn verantwoordelijk voor het ontwarren van DNA. Hun modus operandi herinnert aan de efficiënte, als het niet drastisch is, manier waarop Alexander de Grote de spreekwoordelijke Gordiaanse knoop losmaakte met een snee in zijn zwaard. evenzo, deze enzymen maken DNA-filamenten los door een verfijnde snij- en afdichtactie."

Er is nog steeds een debat gaande over welke moleculaire mechanismen deze enzymen kunnen sturen, die klein zijn vergeleken met de typische schaal van DNA-filamenten, om in te grijpen op de juiste plaatsen waar hun knip-en-plak actie de knopen kan losmaken. De auteurs concluderen, "Er is gesuggereerd dat de doelplaatsen worden herkend door specifieke geometrische kenmerken, wat een plausibel en elegant mechanisme is. Echter, het was onduidelijk hoe deze kenmerken konden blijven bestaan ​​ondanks de onophoudelijke moleculaire beweging. Onze studie suggereert dat DNA-supercoiling de werking van topo-isomerases kan bevorderen door knopen in een stabiele configuratie te houden gedurende een tijdspanne die veel langer is dan andere moleculaire herschikkingen. Op deze manier, de enzymen zouden voldoende tijd kunnen hebben om de doelwitplaatsen te herkennen en, beurtelings, hun knip-en-plakactie zou eenvoudiger zijn, betrouwbaarder en efficiënter. Dit is momenteel een hypothese, maar omdat het zulke interessante implicaties heeft, dat we hopen dat het kan worden aangepakt in toekomstige experimenten."