Alexander Fleming's ontdekking van penicilline - 's werelds eerste natuurlijke antibioticum - wordt beroemd verteld als een verhaal van serendipiteit:een petrischaaltje dat bacteriën kweekte, was besmet door schimmel, die een stof afscheidde om bacteriën op afstand te houden. De geleerde les was dat de wetenschap kan profiteren van toevallige ontmoetingen om de wereld te veranderen.

Maar misschien hadden de wetenschappers die in de voetsporen van Fleming traden meer aandacht moeten besteden aan een kernaspect van zijn ontdekking:dat het afhangt van de relatie tussen microscopisch kleine concurrenten die vechten om ruimte.

Onderzoekers van de Universiteit van Wisconsin-Madison werken samen op hogescholen en afdelingen om de lessen van penicilline opnieuw te leren. Ze stappen voorbij een tijdperk waarin microben alleen werden gekweekt op zoek naar nieuwe antibiotica door verschillende soorten samen te kweken. Hun doel is om de natuurlijke afweer tegen oude vijanden te stimuleren, zoals wat er gebeurde toen de penicilliumschimmel stafylokokkenbacteriën aanviel in de laboratoriumculturen van Fleming. Deze co-culturingtechnieken zijn bedoeld om aspecten van echte ecosystemen te recreëren om slapende en verborgen antibioticacapaciteiten in actie te brengen.

Na jaren verbetering van deze relatief nieuwe methode, wetenschappers van de UW-Madison School of Pharmacy en het College of Agricultural and Life Sciences ontdekten het nieuwe antibioticum keyicine, een demonstratie van de doeltreffendheid van de techniek. Onderzoekers zeggen dat deze ontdekking niet mogelijk zou zijn geweest zonder een samenwerking tussen universiteiten die bijna tien jaar teruggaat.

De microben die ons de meeste van onze antibiotica geven, groeien nooit alleen in de natuur. Toch hebben ze die luxe in het lab, waar wetenschappers bacteriën of schimmels in isolatie kweken om ze een voor een te bestuderen. Onder deze omstandigheden zijn veel levensreddende antibiotica ontdekt. Maar na verloop van tijd namen die ontdekkingen af, terwijl ziekteverwekkers resistentie begonnen te ontwikkelen tegen bestaande medicijnen.

"De put was drooggelopen, " zegt Tim Bugni, een chemicus van opleiding en een professor in de farmacie aan UW-Madison die de senior auteur was van het artikel dat keyicine aankondigde, gepubliceerd in 2017. "In de jaren '90, de meeste farmaceutische bedrijven hebben dit onderzoeksgebied verlaten. Vanaf 2000, genomics begon echt van de grond te komen."

Het genomische tijdperk onthulde een verleidelijke kans:DNA-sequencing toonde aan dat veel bacteriën een schat aan genen hadden voor het maken van nieuwe antibiotica. Ze zijn alleen nooit geactiveerd. Zelfs de meest creatieve laboratoriumomstandigheden konden de microben er niet toe brengen om gebruik te maken van dit arsenaal aan nieuwe chemicaliën.

Toen Bugni in 2009 in UW-Madison aankwam, hij begon al snel te werken met Cameron Currie, hoogleraar bacteriologie. De twee deelden een interesse in partnerschappen tussen microben en dieren en in antibioticaonderzoek.

"Veel van deze stille genetische capaciteiten voor het produceren van antimicrobiële verbindingen zijn gekoppeld aan de ecologische rol die ze spelen, " zegt Currie, een co-auteur van het keyicin-papier. Professor in de farmacie Lingjun Li droeg ook bij aan het werk, die werd geleid door Bugni's voormalige afgestudeerde student Navid Adnani. Medewerkers van de Universiteit van Minnesota, Yumanity Therapeutics en Bruker Daltonics droegen ook bij.

"Aangezien het produceren van antibiotica energetisch kostbaar is voor bacteriën, als ze ze gebruiken in een ecologisch kader, om een ​​ziekteverwekker of concurrent te remmen, het is evolutionair gezien logisch om dit alleen te doen als ze een signaal krijgen van het doelorganisme, in plaats van het voortdurend uit te zwaaien, ' zegt Currie.

In theorie, een concurrerende microbe levert dat ontbrekende signaal. Als reactie op de dreiging, bacteriën zetten hun eens zo stille genen aan, het wegpompen van een voorheen niet-gekarakteriseerd antibioticum. De onderzoekers ontdekten keyicine toen de bacterie Micromonospora werd uitgedaagd met Rhodococcus. Overuren, de keyicine geproduceerd door Micromonospora hielp het de cultuur over te nemen.

Beide bacteriestammen kwamen uit de oceaan, waar ze worden geassocieerd met ongewervelde dieren. Een aanzienlijk deel van de bestaande antibiotica werd ontdekt in bacteriën die in de bodem leven. Maar door voortdurend met deze terrestrische bacteriën te werken, zijn dezelfde medicijnen keer op keer ontdekt. Bugni, die gespecialiseerd is in mariene microben, zegt dat het aanboren van dit relatief onbekende ecosysteem wetenschappers een betere kans geeft om dit 'herontdekkingsprobleem' te vermijden, " die antibioticaonderzoek plaagt.

"Er is veel onontgonnen bacteriële diversiteit in het mariene milieu, ' zegt Bugni.

Het coculturing-werk wordt gefinancierd door een Center of Excellence for Translational Research-beurs van de National Institutes of Health. David Andes, een professor en hoofd infectieziekten aan de University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, leidt de subsidie, waar Currie en Bugni lid van zijn. Terwijl Bugni zich richt op mariene bacteriën, Currie is gespecialiseerd in microben die verband houden met insecten op het land.

Het team beoordeelt keyicine op zijn therapeutisch potentieel bij dieren. (De meeste nieuwe antibiotica ondervinden aanzienlijke hindernissen bij het gebruik bij mensen, maar alleen meer onderzoek zal het uitwijzen.) In de tussentijd, onderzoekers zeggen dat het proof-of-concept dat door de ontdekking van keyicine wordt geleverd, suggereert dat co-culturing meer nieuwe antibioticumkandidaten zal blijven opleveren.

Deze benadering vereist evolutionaire, biologisch, chemische en medische expertise gericht op een steeds complexer probleem.

"Dit soort interdisciplinair werk is absoluut cruciaal om succesvol te zijn op dit gebied, ' zegt Currie.