Chaperones zijn een reeks eiwitten die gespecialiseerd zijn om eiwitten in het menselijk lichaam te helpen. Ze helpen eiwitten om zich naar de juiste vorm te vouwen en beschermen ze tegen het aanpassen van verkeerde vormen. De onderzoeksgroep van Alireza Mashaghi, assistent-professor en hoofdonderzoeker bij LACDR, onderzoekt deze structuren. Vahid Satarifar, afgestudeerde student in de onderzoeksgroep:"Er is vastgesteld dat meer dan vijftig ziekten verband houden met het verkeerd vouwen van eiwitten. Velen van hen zijn zeer verwoestend en komen steeds vaker voor." Bij proteopathische ziekten, eiwitten kunnen op de verkeerde manier vouwen, structureel abnormaal worden. Hierdoor worden ze giftig of verliezen ze hun normale functie.

Het is niet goed begrepen hoe chaperonnes andere moleculen helpen. Er is gesuggereerd dat chaperonnes binden aan eiwitten en dit leidt hun vouwing. Mashaghi:"Het is bekend dat begeleiders een beperking opleggen aan de eiwitten van hun cliënt, maar of die beperkingen gevolgen hebben voor de eiwitvouwing is een open vraag. Sommige begeleiders maken contact met de polypeptiden van hun cliënt en beperken ze intern; andere omhelzen hun cliënten en sluiten ze extern op. We hebben laten zien dat deze opsluitingen inderdaad het vouwproces kunnen beïnvloeden. Bepaalde vormen zijn minder bezet, terwijl andere vormen een grotere kans hebben. We hebben regels vastgesteld die dit proces beheersen." Deze regels laten zien hoe waarschijnlijk het is dat een eiwit onder een bepaalde beperking een bepaalde vorm aanneemt.

Omgaan met vormen

Mashaghi:"We vroegen of we de topologie kunnen definiëren voor een lineair molecuul zoals een eiwit of DNA. Topologie gaat over vormen. Een kernidee op dit gebied is dat als je een object neemt en het continu vervormt, topologische kenmerken veranderen niet, maar discontinue vervorming zoals het breken van een object verandert de topologie."

Mashaghi heeft een achtergrond in biofysica. "Het trekken aan twee uiteinden van verschillende eiwitten en DNA-stukken lijkt heel erg op trekken aan een touw. Voor touwen, knooptheorie dient als een standaardkader voor het definiëren van vormen. Wat wij en andere onderzoekers realiseerden, was dat meer dan 97 procent van onze eiwitten geen knoop vormt als je eraan trekt en dus in één vormklasse valt, namelijk de 'unnot.' We vroegen ons af of we voor deze 97 procent van de eiwitten de topologie konden definiëren en ze daardoor konden categoriseren op basis van hun vorm.'

Eerst, het onderzoeksteam simuleerde een polymeerketen opgesloten in een bol. Vervolgens, ze onderzochten hoe deze terughoudendheid de structuur kan beïnvloeden. Satarifard:"In deze studie gebruikten we gevestigde polymeermodellen met een nieuw raamwerk, gericht op vorm in plaats van grootte en afstanden. Dit raamwerk kan een nieuwe kijk op structuur geven op basis van contactarrangementen. We nemen aan dat in biopolymeren soortgelijke circuits bestaan, die onder bepaalde omstandigheden nogal flexibel zou zijn."

Een biomolecuul simuleren

Het onderzoeksteam vergeleek ook de vormen van een onbeperkte keten met wanneer deze extern of intern wordt beperkt door een ander molecuul. Maziar Heidari, een van de afstudeerders, stelt:"Dit is belangrijk in de biologie omdat de functionaliteit van een biomolecuul grotendeels wordt bepaald door zijn vorm. de manier waarop een eiwit wordt gevouwen en zijn bindingsplaatsen verbergt, kan de functionaliteiten en interacties met de andere eiwitten beïnvloeden."

Het onderzoeksteam merkte op dat de interne vorm en vouworganisatie aanzienlijk veranderen naarmate de ketting verschillende niveaus van opsluiting ondergaat. Heidari:"Dit is interessant omdat dit licht werpt op de functionaliteit en dynamiek van de mogelijke mechanismen en paden waardoor een extern molecuul zoals een chaperonne zijn cliëntmoleculen vouwt en opsluit. Bovendien, onze resultaten zijn niet beperkt tot de studie van de bestaande biologische moleculen. Onze bevindingen kunnen andere wetenschappers inspireren om een ​​kunstmatig molecuul of een medicijn te ontwerpen dat zich richt op eiwit- of genoomvouwingsprocessen."