Ontstekingsremmende medicijnen zoals dexamethason kunnen schadelijke bijwerkingen hebben op de huid, botten en stofwisseling. Onderzoek naar structurele biologie van de Emory University School of Medicine heeft implicaties voor de al lang bestaande zoektocht om de voordelen van deze medicijnen te scheiden van hun bijwerkingen.

De bevindingen zijn onlangs gepubliceerd in Natuurcommunicatie .

Dexamethason is een synthetisch glucocorticoïd hormoon, gebruikt voor de behandeling van aandoeningen zoals allergieën, astma, auto-immuunziekten en kanker. Het bootst de werking van het natuurlijke hormoon cortisol na. Zowel cortisol als synthetische hormonen werken door binding aan het glucocorticoïde receptor (GR) eiwit.

GR kan DNA op twee manieren binden. Op sommige plaatsen, het vormt paren of "dimeriseert" - genen aanzetten. bij anderen, het bindt een voor een, genen uitschakelen. Voor geneesmiddelen die gericht zijn op GR, de bijwerkingen zijn vermoedelijk afkomstig van het inschakelen van genen die betrokken zijn bij processen zoals metabolisme en botgroei, terwijl de gewenste ontstekingsremmende effecten voornamelijk het gevolg zijn van het uitschakelen van ontstekings- en immuunsysteemgenen.

In hun nieuwe krant Eric Ortlund, doctoraat, en collega's melden dat het vermogen van GR om DNA direct te binden breder is dan eerder werd aangenomen. De eerste auteur is Will Hudson, doctoraat, voorheen een afgestudeerde student bij Ortlund en nu een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Rafi Ahmed in het Emory Vaccine Center.

Van GR was bekend dat het interfereerde met een ander belangrijk DNA-bindend eiwit genaamd NFkB, een hoofdregulator van ontstekingen. Het team van Ortlund ontdekte dat GR één voor één direct kan binden aan veel van dezelfde stukken DNA waarmee NFkB interageert.

"Dit soort interactie, waar GR één voor één optreedt – we denken dat het medicinaal is, " zegt Ortlund, die universitair hoofddocent biochemie is aan de Emory University School of Medicine.

Hij voegt eraan toe dat de bevindingen van het artikel zouden kunnen leiden tot de herinterpretatie van verschillende onderzoeken op het gebied van inflammatoire genregulatie. GR werd eerder voorgesteld om te interageren met NFkB-sites door "tethering, " gebaseerd op eiwit-eiwit interacties.

Ortlund merkt op dat mutaties die interfereren met het vermogen van GR om te dimeriseren, geen invloed hebben op het vermogen om ontstekingen te verminderen. Anderzijds, mutaties die het vermogen om DNA-folie te binden verstoren, zowel de activerende als de onderdrukkende functies.

De onderzoekers maten de affiniteit tussen GR-eiwit en DNA op NFkB-bindingsplaatsen en toonden aan dat het vergelijkbaar was met andere hormoongestuurde interacties waar GR bekend om stond. Ze onderzochten ook de wijze van interactie tussen GR-eiwit en NFkB-bindingsplaatsen, gebruikmakend van zowel röntgenkristallografie als NMR (nucleaire magnetische resonantie). Ze toonden aan dat GR die sites één voor één bindt, in een gebied dat zich feitelijk tussen de twee stukken DNA bevindt waarmee NFkB zelf contact heeft gemaakt.

Vinden dezelfde soorten interacties plaats in cellen? Hudson, Ortlund en collega's hebben gegevens van anderen opnieuw geanalyseerd om aan te tonen dat directe DNA-binding één voor één door GR verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de onderdrukking van veel ontstekingsgenen.