colibactine, een giftige stof geproduceerd door darmbacteriën, waaronder bepaalde stammen van E. Coli, en dacht bij te dragen aan darmkanker, wordt geassembleerd via een chemische transformatie die nog nooit eerder is gezien, volgens onderzoek van Northwestern Medicine gepubliceerd in Natuur Chemische Biologie .

Voorafgaand aan deze bevindingen, veel van de mechanismen achter de moleculaire assemblage van colibactine waren grotendeels onbekend. Het nieuw ontdekte proces omvat een verrassende rol voor een chemische stof die een enzym-cofactor wordt genoemd.

"Normaal gesproken, cofactoren helpen enzymen katalyse te bereiken, maar meestal bemoeien ze zich er niet mee, " zei co-auteur van de studie Neil Kelleher, doctoraat, hoogleraar Geneeskunde bij de afdeling Hematologie en Oncologie.

Deze cofactor, S-adenosylmethionine (SAM) genoemd, doneert meestal een methylgroep aan een enzym. In dit geval, colibactine nam die methylgroep plus extra atomen als bouwstenen om zichzelf te assembleren.

"Dit is een verrassend nieuwe enzymatische transformatie in de natuur, Kelleher zei. "Het is hoe evolutie dit genotoxine heeft gecreëerd, en we zijn nu pas de echte details aan het uitzoeken voor hoe deze grappige kleine drieledige ring wordt gemaakt."

Meer leren over hoe colibactinevormen de sleutel zijn tot het ontwikkelen van interventies, zei Kelleher.

"Hoe meer je weet over de onderliggende mechanismen, hoe specifieker uw strategie kan zijn, " hij zei.

Sequentiebepaling van schimmelgenomen voor ontdekking van geneesmiddelen

Kellehers genomische onderzoeken hebben ook geleid tot de ontwikkeling van een nieuw platform voor het analyseren van de genomen van schimmels, die het potentieel heeft om tientallen nieuwe bioactieve moleculen op te leveren die op een dag kunnen worden ontwikkeld tot nieuwe medicijnen.

Eerder gepubliceerd in Natuur Chemische Biologie , de multi-site studie van het platform, zogenaamde kunstmatige schimmelchromosomen en metabolische scoring (FAC-MS), toonde aan dat de aanpak het potentieel heeft om de ontdekking van natuurlijke geneesmiddelen nieuw leven in te blazen.

FAC-technologie verdeelt het schimmelgenoom in DNA-segmenten ter grootte van een megabase, die volledige biosynthetische genclusters bevatten die geassocieerd zijn met gespecialiseerde metabolieten. Deze metabolieten vertegenwoordigen een enorm onaangeboord reservoir van potentiële geneesmiddelen, volgens de studie. Omdat FAC-MS het genoom analyseert, wetenschappers krijgen niet alleen de metabolieten, maar ook de genen die ze hebben gemaakt, waardoor wetenschappers de mogelijkheid krijgen om de nieuwe verbindingen te schalen of te veranderen.

"Het is een overwinteringsgebied dat op ontploffen staat, " zei Kelleher, ook de directeur van Northwestern Proteomics en een professor in de biochemie en moleculaire genetica.