G-eiwit-gekoppelde receptoren zijn het belangrijkste doelwit van een groot aantal geneesmiddelen. Würzburg-wetenschappers hebben nu nauwkeuriger kunnen aantonen hoe deze receptoren in het celinterieur werken.

Het menselijk genoom codeert voor honderden G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR's). Deze vormen de grootste groep receptoren waardoor hormonen en neurotransmitters hun functie uitoefenen op onze cellen. Daarom, ze zijn van het grootste belang als doelwit voor geneesmiddelen:ongeveer de helft van alle voorgeschreven geneesmiddelen werkt op deze receptoren - en dus helpen GPCR's bij de behandeling van wijdverbreide ziekten zoals hypertensie, astma of Parkinson.

Voor een lange tijd, wetenschappers waren ervan overtuigd dat GPCR's aan het celoppervlak zitten en alleen van daaruit de activiteit van de cel beïnvloeden via activering van verschillende intracellulaire signaalcascades. Dit geloof is aan het wankelen gebracht door een reeks recente onderzoeken. Deze studies suggereren dat GPCR's ook actief zijn in het celinterieur. Onderzoekers onder leiding van professor Davide Calebiro van het Instituut voor Farmacologie en Toxicologie en het Bio-Imaging Center van de Universiteit van Würzburg hebben deze theorie nu belangrijke ondersteuning geboden. De resultaten van hun werk worden gepresenteerd in het huidige nummer van het tijdschrift Natuurcommunicatie .

In vereenvoudigde termen, G-eiwit-gekoppelde receptoren zitten op het celmembraan te wachten op een hormoon of neurotransmitter om te binden en daardoor te activeren. Het signaal wordt vervolgens in de cel verzonden, voornamelijk door de productie van een intracellulaire tweede boodschapper zoals cyclisch adenosinemonofosfaat (korte cAMP). Deze tweede boodschapper, beurtelings, is betrokken bij de regulatie van een groot aantal celfuncties, zoals gentranscriptie en celdeling.

Receptoren zijn ook actief in het celinterieur

"De eerste indicatie dat GPCR's ook de productie van cAMP in het celinterieur initiëren, kwam uit twee onderzoeken naar typische eiwithormoonreceptoren, " zegt Davide Calebiro. Hij en zijn team waren verantwoordelijk voor een van deze onderzoeken; ze hadden een receptor onderzocht die belangrijk is voor de productie van schildklierhormonen - de zogenaamde thyroïdstimulerend hormoon (TSH) receptor. "Die onderzoeken toonden onafhankelijk van elkaar aan dat GPCR's in staat zijn om een ​​tweede te induceren, aanhoudende fase van cAMP-productie in het celinterieur, " zei Davide Calebiro. In feite, dit fenomeen bleek 'biologisch relevant' te zijn. Echter, het exacte mechanisme was grotendeels onbekend.

Met hun laatste onderzoek de onderzoekers van de Universiteit van Würzburg, samen met collega's van de Universiteit van Birmingham, zijn erin geslaagd te ontcijferen wat er in het celinterieur gebeurt. Als grote speler, ze identificeerden het trans-Golgi-netwerk (TGN), een netwerk van buisjes en blaasjes geassocieerd met het Golgi-complex. Dit is het celcompartiment waar nieuw gesynthetiseerde eiwitten worden gesorteerd in verschillende transportblaasjes die ze naar hun uiteindelijke subcellulaire locaties vervoeren. "Onze nieuwe gegevens laten zien dat de TGN een belangrijk intracellulair platform is voor de activiteit van aan G-eiwit gekoppelde receptoren, " zegt Davide Calebiro. Volgens de wetenschappers, hun studie onthult een nieuw mechanisme dat de effecten van GPCR-signalering in het celinterieur verklaart.

Het mechanisme van GPCR-signalering in het celinterieur

Het nieuw beschreven mechanisme van GPCR-signalering in schildkliercellen kan als volgt worden samengevat:na TSH-binding, TSH-receptoren worden door de cellen opgenomen (geïnternaliseerd) en naar het trans-Golgi-netwerk getransporteerd. Daar, de receptoren induceren de productie van cAMP en activeren een ander enzym - proteïnekinase A. Aangezien deze gebeurtenissen plaatsvinden in de nabijheid van de kern, waar de genetische informatie van de cel is opgeslagen, ze modificeren gentranscriptie.

"Deze studie is een belangrijke stap voorwaarts, " bevestigt Davide Calebiro met vertrouwen, omdat het een nieuw model presenteert dat in staat is uit te leggen hoe GPCR's in onze cellen functioneren. Deze nieuwe resultaten kunnen "leiden tot de ontwikkeling van innovatieve geneesmiddelen voor een verscheidenheid aan menselijke ziekten die specifiek gericht zijn op de opname van receptoren of hun functie in de TGN."