De meeste medicijnen komen niet door de bloed-hersenbarrière (BBB), een zeer selectief membraan dat de bloedsomloop scheidt van de vloeistof die de hersenen baadt. Bepaalde peptiden in dierengif, echter, kan er overheen navigeren om schade toe te brengen. Nutsvoorzieningen, onderzoekers profiteren van giftige sluipaanvallen door een strategie te ontwikkelen op basis van een bijengif-peptide, apamine, om medicijnen naar de hersenen te brengen.

De onderzoekers presenteren hun werk vandaag op de 253e National Meeting &Exposition van de American Chemical Society (ACS).

"We dachten dat, omdat het gif van sommige dieren het centrale zenuwstelsel kan aanvallen, ze moeten in staat zijn om door de bloed-hersenbarrière te gaan en mogelijk medicijnen er doorheen te vervoeren, "Ernest Giralt, doctoraat, zegt. Van apamine is bekend dat het zich ophoopt in het centrale zenuwstelsel van mensen die door bijen zijn gestoken.

Maar het idee om het apamine-peptide zelf te gebruiken, had enkele nadelen. "We wisten dat we apamine niet rechtstreeks konden gebruiken omdat het giftig is, " zegt hij. "Maar het goede nieuws is dat de oorsprong van de toxiciteit bekend is. We dachten dat we apamine waarschijnlijk zo konden modificeren dat de toxiciteit zou worden geëlimineerd, maar het zou nog steeds zijn vermogen behouden om als transporteur op te treden."

De toxiciteit van Apamin komt voort uit de interacties met een kaliumkanaal in neuronen. Een positief geladen groep in het apaminemolecuul bootst het kaliumion na en blokkeert het kaliumkanaal wanneer het bindt. Om de toxiciteit te elimineren, Giralt's groep bij het Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona, Spanje) verwijderde het positief geladen chemische anker dat apamine aan het kanaal hecht. Vervolgens, de onderzoekers controleerden of het molecuul de BBB nog kon passeren. "Deze modificatie maakte apamine veel minder giftig, en zijn vermogen om de BBB over te steken was intact, " zegt Giralt. "Dit was heel goed nieuws."

Als volgende stap, de onderzoekers begonnen aan het molecuul te sleutelen om het kleiner te maken en ook om het onzichtbaar te maken voor het immuunsysteem om mogelijke bijwerkingen te verminderen. Verschillende versies van apamine later, ze eindigden met een veelbelovende versie genaamd Mini-Ap4. "Het verbaasde ons dat dit molecuul veel beter de bloed-hersenbarrière passeerde dan apamine zelf - het was pure serendipiteit, " zegt Giralt. Mini-Ap4 veroorzaakte ook geen sterke reactie van het immuunsysteem in diermodellen, een belangrijke factor bij het ontwerpen van medicijnen.

Andere BBB-shuttles zijn in ontwikkeling, maar veel ervan zijn gebaseerd op lineaire peptiden, die door proteasen kan worden afgebroken voordat een geneesmiddel de hersenen bereikt. "Onze niche is dat onze peptiden cyclisch zijn, of in een ringstructuur, waardoor ze volledig resistent zijn tegen proteasen, ' legt Giralt uit.

Na deze eerste onderzoeken dan zet het team Mini-Ap4 aan het werk, het testen van twee verschillende pendelstrategieën. De eerste zal zijn om Mini-Ap4 eenvoudig aan een eiwit met een chemische binding te hechten en te kijken of het de lading over de BBB kan vervoeren. De tweede benadering omvat het vullen van een nanodeeltje met medicatie en het coaten van het nanodeeltje met een bos van Mini-Ap4-moleculen om de overdracht over de BBB te vergemakkelijken. De onderzoekers gaan deze strategieën onderzoeken in menselijke cellen en in muizen.

Bij ander voorbereidend werk de onderzoekers ontdekten dat hun versie van apamine eigenlijk twee conformaties heeft, of vormen, en het team gebruikt kernmagnetische resonantiespectroscopie om erachter te komen welke biologisch actief is. "Met die kennis we zouden nog betere analogen kunnen ontwerpen, " zegt Giralt. Hij voegt eraan toe dat een persoon die allergisch is voor bijen waarschijnlijk niet allergisch zou zijn voor Mini-Ap4, maar er is meer werk nodig om dit probleem volledig aan te pakken.