In het bijzonder concentreerde hij zich op het kleine subeenheid ribosomaal RNA (SSU rRNA) , wat een cruciale component is van het ribosoom, de cellulaire machines die verantwoordelijk zijn voor eiwitsynthese. RRNA is sterk geconserveerd in alle levensvormen, wat betekent dat het heel langzaam verandert over de evolutionaire tijd. Dit maakt het een goede moleculaire klok voor het traceren van evolutionaire relaties tussen organismen.

Woese's baanbrekende werk leidde tot de ontdekking van het derde domein van het leven, de archaea , die eerder waren gegroepeerd met bacteriën. Zijn onderzoek bracht een revolutie teweeg in ons begrip van de evolutionaire geschiedenis van het leven op aarde.