Onderzoekers onder leiding van het University of Texas Health Science Center in Houston (UTHealth Houston) en het MD Anderson Cancer Center van de University of Texas hebben vastgesteld hoe het SARS-CoV-2-virus menselijke longcellen snel kaapt en schade veroorzaakt. De bevindingen kunnen leiden tot nieuwe behandelingen om de progressie van de ziekte te stoppen of te vertragen.

Hun onderzoek, gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift Molecular Cell, beschrijft het nooit eerder vertoonde proces van hoe het virus de machinerie van de longcellen overneemt, hun functies kaapt en deze gebruikt om zichzelf te vermenigvuldigen, wat uiteindelijk grote schade en celdood veroorzaakt.

De onderzoekers wisten uit eerder onderzoek dat het virus de machinerie van een menselijke cel, het endoplasmatisch reticulum (ER), gebruikt om kopieën van zichzelf te maken. In gezonde cellen maakt het ER ook eiwitten en lipiden (vetten) die de cel nodig heeft. Hoe het virus echter de controle over de Eerste Hulp verkrijgt – en in wezen ‘kaapt’ – was niet duidelijk.

Het team, geleid door Pei-Yong Shi, PhD, professor en voorzitter van de afdeling Biochemie en Moleculaire Biologie aan de McGovern Medical School van UTHealth Houston, en mede geleid door Juan Jose Buey-Ramos, PhD, hoogleraar virologie in de De afdeling Infectieziekten van MD Anderson gebruikte geavanceerde beeldvormingstechnieken en andere technieken om de hele levenscyclus van het virus in realtime in de longcellen te volgen.

Ze ontdekten dat het virus de vorming van gespecialiseerde ER-membraanstructuren induceert, sferules genaamd. Deze bolletjes worden het middelpunt en het epicentrum van de virale infectie, waar virale eiwitten worden vervaardigd en nieuwe kopieën van het virus worden samengesteld.

"Met behulp van geavanceerde microscopie en correlatieve licht- en elektronenmicroscopie hebben we ontdekt dat het virus het ER-membraan herprogrammeert, waardoor de cel wordt gedwongen deze unieke bolletjes te maken, die fungeren als minifabriekjes om efficiënte virale replicatie mogelijk te maken", zegt Shi, de overeenkomstige auteur. "Het was verbazingwekkend om de opmerkelijke efficiëntie en snelheid te zien waarmee het virus de Eerste Hulp kaapt en er zijn primaire replicatiecentrum van maakt."

De bolletjes worden gevormd rond twee virale eiwitten, genaamd nsp6 en nsp7. Deze eiwitten zijn essentieel voor virale replicatie en, wanneer ze in eerdere experimenten worden geremd, belemmeren ze de virale replicatie ernstig.

De onderzoekers merkten ook op dat een overmaat aan sfingomyeline, een soort lipide, zich ophoopt in de bolletjes. Hoewel het team de rol van sfingomyeline nog niet volledig begrijpt, is het bekend dat het de kromming en vloeibaarheid van het membraan moduleert, en is het essentieel voor de vorming van veel kleine "transportblaasjes" die uit de bolletjes ontluiken. Deze blaasjes dragen nieuw samengesteld viraal RNA naar nabijgelegen, niet-geïnfecteerde cellen, klaar om het proces opnieuw te starten.

"De opmerkelijke transformatie die we van het ER in sferules hebben waargenomen, is niet gerapporteerd voor andere virussen. Deze ongekende usurpatie en transformatie van het gastheer-ER, samen met de aanwezigheid van sfingomyeline, zou mogelijk het doelwit kunnen zijn van therapeutische interventie", zei Shi.

Verdere studies zijn nodig om de precieze rol van de sferules en sfingomyeline bij virale replicatie te begrijpen. Dit werk biedt echter cruciale nieuwe inzichten in de virale pathogenese en potentiële doelwitten voor de ontwikkeling van nieuwe antivirale geneesmiddelen.