Onderzoekers van de Australian National University (ANU) hebben een belangrijke stap ontdekt in de manier waarop bacteriën resistentie tegen geneesmiddelen verwerven, waardoor de weg wordt vrijgemaakt voor nieuwe antibiotica en behandelingen.

De studie, gepubliceerd in het toonaangevende tijdschrift Nature Microbiology, heeft ontrafeld hoe de AcrAB-TolC-effluxpomp, aangetroffen op het buitenmembraan van veel bacteriën, van vorm verandert om medicijnen te exporteren en resistentie te bieden.

Het internationale team gebruikte cryo-elektronenmicroscopie om de atomaire structuur van de pomp in beeld te brengen, wat het lang gezochte antwoord opleverde over hoe deze opengaat om de uitstroom van antibiotica mogelijk te maken.

Het begrijpen van het mechanisme van de AcrAB-TolC-pomp opent de weg naar mogelijke behandelingen die de bacteriële resistentie tegen geneesmiddelen kunnen omkeren.

De bacteriële pomp bestaat uit het membraanfusie-eiwit AcrA, de multidrugtransporter AcrB en het buitenmembraankanaal TolC.

AcrB bevat twee trechterachtige compartimenten die de antibiotica binden en exporteren.

Wanneer antibiotica het eerste compartiment binnenkomen, verandert de trechter van vorm, waardoor de antibiotica naar de tweede trechter kunnen worden geleid voor export uit de cel.

Om de structurele veranderingen te begrijpen die nodig zijn om medicijnen uit de cel te pompen, gebruikten de onderzoekers nanoschijven, dit zijn kleine schijfjes lipidemembraan, om de verschillende componenten van de pomp in hun oorspronkelijke omgeving te stabiliseren.

Ze vonden een reeks tussenproducten die onthulden hoe de twee compartimenten van AcrB vervormen, zodat antibiotica van de ene trechter naar de andere kunnen worden verplaatst.

Professor Michelle Chang van de ANU Research School of Chemistry en ARC Center of Excellence in Advanced Molecular Imaging zei:“De AcrAB-TolC-pomp is notoir moeilijk te bestuderen vanwege zijn dynamische aard en instabiliteit wanneer deze uit het celmembraan wordt verwijderd.

"Door stabiele tussenproducten te kunnen genereren en de structurele veranderingen in realtime te kunnen observeren met behulp van cryo-EM, hebben we het mechanisme van de pomp als nooit tevoren kunnen begrijpen.

"Dit opent de mogelijkheid om de werking ervan te remmen en de uitstroom van antibiotica te blokkeren, waardoor in wezen de effectiviteit van de medicijnen wordt hersteld."

Dr. Emma Taylor van de ANU Research School of Chemistry zei:"Het gebruik van nanoschijven heeft ons in staat gesteld nieuwe inzichten te verwerven in hoe dergelijke membraaneiwitcomplexen werken.

"Deze studie biedt niet alleen een schat aan kennis over dit specifieke pompcomplex, maar introduceert ook methodologieën die kunnen worden toegepast op een breed scala aan uit meerdere componenten bestaande membraaneiwitten."

Het onderzoeksteam bestond uit wetenschappers van de ANU, de Universiteit van Melbourne en de Universiteit van Illinois in Chicago.