Wetenschap
Onderzoekers rapporteren over mechanismen van genregulerende divergentie tussen soorten
Nauw verwante diersoorten kunnen er fysiek verschillend uitzien, maar het zal je misschien verbazen dat die verschillen niet alleen het gevolg kunnen zijn van veranderingen in de DNA-sequentie die de structuur of functie van eiwitten veranderen, maar ook omdat veranderingen in het DNA van invloed zijn op de manier waarop die eiwitten tot expressie worden gebracht. Bovendien kunnen niet alle verschillen tussen soorten worden verklaard door veranderingen in de DNA-sequentie alleen.
Moleculair bioloog Emily Hodges, universitair docent biochemie, bestudeert de regulerende elementen van ons genoom en is geïnteresseerd in het analyseren van de manier waarop veranderingen in de DNA-sequentie de genregulatie beïnvloeden.
De expressie van genen wordt gecontroleerd door regulerende elementen van de DNA-sequentie, zoals genversterkers, die de expressie van een doelgen helpen verhogen.
Soortspecifieke veranderingen in de functie van versterkers kunnen het resultaat zijn van veranderingen in de DNA-sequentie die direct binnen een enkele versterker (cis) of binnen de cellulaire omgeving plaatsvinden op een manier die duizenden versterkers (trans) kan beïnvloeden. Een transcriptiefactor (een mobiel eiwit dat de expressie van een doelgen aanstuurt) is bijvoorbeeld een transregulerend element dat versterkers op verschillende chromosomen kan binden en controleren.
Historisch gezien hebben wetenschappers problemen gehad met het bepalen van de individuele bijdragen van deze twee mechanismen aan de divergentie van genexpressie.
De laboratoria van Hodges en voormalig collega Tony Capra, die nu universitair hoofddocent epidemiologie en biostatistiek is aan de Universiteit van Californië, San Francisco, gebruikten ATAC-STARR-seq – een reportertechniek op genoomschaal ontwikkeld door het Hodges-lab – om de relatieve bijdragen van cis- en trans-regulerende mechanismen aan de verschillen in genregulatie tussen de nauw verwante mensen en resusapen. Het artikel, "De evolutie van de menselijke genenregulatie wordt aangedreven door de divergentie van de functie van regulerende elementen in zowel cis als trans", werd gepubliceerd in Cell Genomics in april 2024.
Met ATAC-STARR-seq keken de onderzoekers – onder leiding van de recente Hodges-lab-afgestudeerde Tyler Hansen en de recente Capra-lab-afgestudeerde Sarah Fong – naar de effecten van verschillende DNA-sequenties (cis-veranderingen) binnen de context van verschillende cellulaire omgevingen (trans-veranderingen) en vice versa en vond een aanzienlijk hoger aantal trans-veranderingen in genregulerende activiteit dan eerder waargenomen.
Verschillen tussen soorten worden vaak toegeschreven aan sequentievariatie (cis), maar de laboratoria van Hodges en Capra hebben een substantiële rol blootgelegd voor verschillen in de celomgeving (trans) bij het aansturen van verschillen in genregulerende eigenschappen tussen soorten. Dit werk daagt het huidige denken uit dat veranderingen in de cis-regelgeving ten grondslag liggen aan de meeste verschillen in regelgevingsactiviteiten en pleit voor een cruciale rol voor trans-regelgevende veranderingen in het aandrijven van de evolutie van de genregulatie.
Het ontleden van de relatieve bijdragen van cis- en trans-mechanismen aan divergentie van genregulerende factoren heeft implicaties voor de domeinen van genregulatie, genetica van de menselijke populatie en de evolutie van primaten.
In de toekomst wil Hodges de bevindingen uitbreiden tot buiten de menselijke evolutie om te begrijpen hoe cis- en trans-mechanismen van genregulatie bijdragen aan verschillen in het risico op ziekten bij de mens. Deze vragen zijn van cruciaal belang voor het begrijpen van ziekten zoals kanker, waarbij de wisselwerking tussen sequentieveranderingen, epigenetica en cellulaire omgeving een grote invloed heeft op de ziekteresultaten.
Een voorbeeldartikel waarin dit onderzoek wordt besproken, is gepubliceerd in hetzelfde nummer van Cell Genomics .