Een groep onderzoekers heeft de conventionele kennis uitgebreid over een cruciaal enzym dat de celmigratie regelt. In een publicatie in het tijdschrift Nature Communications rapporteerden ze dat fosfoinositide 3-kinase (PI3K) niet alleen werkt als een versneller om de celmotiliteit te stimuleren, maar dat het ook een ingebouwd remmechanisme heeft dat migratie belemmert.

“PI3K is een belangrijk signaalenzym dat al meer dan 30 jaar uitgebreid wordt bestudeerd vanwege zijn rol in fundamentele cellulaire functies zoals groei, overleving, beweging en metabolisme”, zegt Hideaki Matsubayashi, hoofdauteur van de studie en assistent-professor aan de Frontier University van Tohoku. Onderzoeksinstituut voor Interdisciplinaire Wetenschappen (FRIS).

"Het speelt een cruciale rol bij celmigratie en -invasie, iets dat, wanneer het wordt ontregeld, veel pathologieën kan veroorzaken. Ons werk onthulde dat PI3K deze zelfde migratieprocessen ook actief kan beperken via een afzonderlijk niet-katalytisch endocytisch mechanisme dat afkomstig is van zijn p85β-subeenheid. "

Met behulp van een combinatie van bio-informatica, moleculaire modellering, biochemische bindingstesten en beeldvorming met levende cellen tonen Matsubayashi en zijn collega's aan dat een ongeordend gebied binnen het inter-SH2-domein van p85β direct bindt aan het endocytische eiwit AP2. Dit deel van PI3K kan een cellulair proces activeren dat bepaalde moleculen de cel in trekt, en doet dit zonder dat de typische lipidenmodificatiefunctie van het enzym nodig is.

Toen de onderzoekers de binding verstoorden, functioneerde het gemuteerde p85β niet zoals het zou moeten. In plaats van de celbeweging te reguleren via het remmechanisme, hoopte het zich op specifieke plaatsen in de cel op. Dit leidt ertoe dat cellen sneller en hardnekkiger bewegen, wat wijst op een verlies van de controle van het remmechanisme over celmigratie.

"Opmerkelijk genoeg heeft dit enkele PI3K-enzym tegengestelde gas- en rempedalen ingebouwd in zijn moleculaire raamwerk", voegt Matsubayashi toe. "Het endocytische mechanisme helpt de activiteit van PI3K te reguleren om ervoor te zorgen dat de celbeweging op de juiste momenten en op de juiste plaatsen wordt gecontroleerd voor belangrijke biologische processen."

Deze remmende rol bleek specifiek te zijn voor alleen de p85β-subeenheid. En aangezien de p85β-subeenheid van PI3K gekoppeld is aan kankerbevorderende eigenschappen, zou een dieper begrip van de PI3K-regulatie en de isovormspecificiteit ervan kunnen leiden tot nieuwe therapeutische strategieën, zoals strategieën die selectief het kankerachtige aspect van PI3K remmen terwijl de normale functies van PI3K behouden blijven. in gezonde cellen.

Meer informatie: Hideaki T. Matsubayashi et al, Niet-katalytische rol van fosfoinositide 3-kinase bij mesenchymale celmigratie door niet-canonieke inductie van p85β/AP2-gemedieerde endocytose, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-46855-y

Journaalinformatie: Natuurcommunicatie

Aangeboden door Tohoku Universiteit