Wetenschap
De ontdekking van een atypische hitteschokfactor, HSF5, die betrokken is bij meiotische mechanismen, heeft implicaties voor mannelijke onvruchtbaarheid
Onderzoekers van de Universiteit van Kumamoto hebben een nieuwe hitteschokfactor (HSF) geïdentificeerd, aangeduid als HSF5, die een cruciale rol speelt bij de voltooiing van de meiose en de activering van genen die essentieel zijn voor de vorming van sperma. Deze ontdekking biedt waardevolle inzichten in de onderliggende oorzaken van spermatogeen falen, de belangrijkste oorzaak van mannelijke onvruchtbaarheid.
Bovendien speelt HSF5, in tegenstelling tot andere typische hitteschokfactoren, die voornamelijk de genexpressie reguleren als reactie op stress, zoals hitteschok, een specifieke rol bij de productie van mannelijke kiemen tijdens de meiose onder niet-stressomstandigheden.
Bij eukaryote celdeling wordt genomische informatie tijdens mitose gelijkmatig verdeeld over dochtercellen, terwijl deze wordt gehalveerd tijdens een gespecialiseerd type celdeling, meiose genaamd, die nodig is voor de productie van kiemcellen. In mannelijke geslachtscellen volgt de vorming van sperma op de voltooiing van de meiose, met meerdere genregulerende programma's.
De mechanismen die de meiotische progressie bepalen en de specifieke betrokken transcriptiefactoren blijven echter slecht begrepen, wat aanzienlijke uitdagingen oplevert in de reproductieve geneeskunde, vooral wat betreft mannelijke onvruchtbaarheid.
Om deze lacunes aan te pakken, willen professor Kei-ichiro Ishiguro, assistent-professor Ryuki Shimada en hun onderzoeksteam de mechanismen verduidelijken die de mannelijke meiose reguleren die tot spermaproductie leiden, waarbij de nadruk ligt op de identificatie en karakterisering van gerelateerde transcriptiefactoren. Het artikel is gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications .
In een eerdere studie identificeerde het team een meiose-switch-gen MEIOSIN, dat de expressie activeert van honderden genen die betrokken zijn bij de vorming van sperma. Van deze genen kwam de hitteschokfactor naar voren als een aandachtspunt voor de testikels vanwege de gevoeligheid van de testikels voor hittestress, gezien hun externe positionering, die een temperatuur van 3 à 4 graden Celsius lager houdt dan de interne temperatuur van het lichaam van 37 graden Celsius.
Hoewel de belangrijkste rollen van hitteschokfactoren zoals HSF1, HSF2, HSF3 en HSF4 goed zijn geïdentificeerd, blijft de functie van HSF5 onduidelijk.
"Of HSF5 soortgelijke functies deelt met andere hitteschokfactoren, of geheel andere functies vertoont, stelt een intrigerende vraag, en het beantwoorden van deze vraag was de oorspronkelijke bedoeling van ons onderzoek", legt professor Ishiguro uit.
Verrassend genoeg toonde de studie, anders dan andere HSF's die op stress reageren, aan dat HSF5 een essentiële rol speelt in de meiotische profaseprogressie in mannelijke geslachtscellen onder niet-stressomstandigheden. HSF5 is vereist voor progressie voorbij het pachytene-stadium tijdens spermatogenese, waardoor het meiotische programma naar voltooiing wordt geleid en genen worden geactiveerd die verband houden met de vorming van sperma.
Net als andere transcriptiefactoren bindt HSF5 aan DNA-promoters om genexpressie te reguleren. Wat HSF5 onderscheidt, is de unieke doelspecificiteit. Uit het onderzoek bleek dat het DNA-motief dat het herkent voor binding aan de genpromoter, verschilt van het motief dat gebonden is door andere canonieke transcriptiefactoren van de HSF-familie.
Al deze bevindingen onderstrepen de atypische rol van HSF5 in genexpressie tijdens de meiotische profase bij mannen.
De resultaten van deze studie werden gevalideerd door experimenten op muizen, waarbij cruciaal werd erkend dat HSF5 ook bij mensen aanwezig is. Gezien het feit dat veel onderliggende oorzaken van onvruchtbaarheid bij mensen, vooral in gevallen van spermatogene insufficiëntie, ongrijpbaar blijven, wordt verwacht dat de bevindingen van dit onderzoek aanzienlijk zullen bijdragen aan het begrijpen van de pathogenese van mannelijke onvruchtbaarheid.