Nieuw door UMBC geleid onderzoek in Frontiers in Microbiology suggereert dat virussen informatie uit hun omgeving gebruiken om te "beslissen" wanneer ze in hun gastheer moeten blijven zitten en wanneer ze zich moeten vermenigvuldigen en uitbarsten, waarbij de gastheercel wordt gedood. Het werk heeft gevolgen voor de ontwikkeling van antivirale geneesmiddelen.

Het vermogen van een virus om zijn omgeving waar te nemen, inclusief elementen die door zijn gastheer worden geproduceerd, voegt "een extra laag complexiteit toe aan de interactie tussen de gastheer en het virus", zegt Ivan Erill, hoogleraar biologische wetenschappen en senior auteur van het nieuwe artikel. Op dit moment exploiteren virussen dat vermogen in hun voordeel. Maar in de toekomst, zegt hij, "kunnen we het in hun nadeel uitbuiten."

Geen toeval

De nieuwe studie richtte zich op bacteriofagen - virussen die bacteriën infecteren, vaak eenvoudigweg 'fagen' genoemd. De fagen in het onderzoek kunnen hun gastheren alleen infecteren als de bacteriecellen speciale aanhangsels hebben, pili en flagella genaamd, die de bacteriën helpen bewegen en paren. De bacteriën produceren een eiwit genaamd CtrA dat bepaalt wanneer ze deze aanhangsels genereren. Het nieuwe artikel laat zien dat veel aanhangselafhankelijke fagen patronen in hun DNA hebben waar het CtrA-eiwit zich kan hechten, bindingsplaatsen genoemd. Een faag met een bindingsplaats voor een eiwit dat door zijn gastheer wordt geproduceerd, is ongebruikelijk, zegt Erill.

Nog verrassender is dat Erill en de eerste auteur van het artikel, Elia Mascolo, een Ph.D. student in het laboratorium van Erill, ontdekte door gedetailleerde genomische analyse dat deze bindingsplaatsen niet uniek waren voor een enkele faag, of zelfs een enkele groep fagen. Veel verschillende soorten fagen hadden CtrA-bindingsplaatsen, maar ze hadden allemaal hun gastheer nodig om pili en/of flagella te hebben om ze te infecteren. Het kon geen toeval zijn, besloten ze.

De mogelijkheid om CtrA-niveaus te controleren "is tijdens de evolutie meerdere keren uitgevonden door verschillende fagen die verschillende bacteriën infecteren", zegt Erill. Wanneer verre verwante soorten een vergelijkbare eigenschap vertonen, wordt dit convergente evolutie genoemd - en het geeft aan dat de eigenschap zeker nuttig is.

Timing is alles

Nog een rimpel in het verhaal:de eerste faag waarin het onderzoeksteam CtrA-bindingsplaatsen identificeerde, infecteert een bepaalde groep bacteriën genaamd Caulobacterales. Caulobacterales zijn een bijzonder goed bestudeerde groep bacteriën, omdat ze in twee vormen bestaan:een "zwermvorm" die vrij rondzwemt, en een "gestalkte" vorm die zich hecht aan een oppervlak. De zwermers hebben pili/flagella en de stelen niet. In deze bacteriën reguleert CtrA ook de celcyclus, waarbij wordt bepaald of een cel zich gelijkmatig in twee meer van hetzelfde celtype zal verdelen, of zich asymmetrisch zal delen om één zwermcel en één stengelcel te produceren.

Omdat de fagen alleen zwermcellen kunnen infecteren, is het in hun eigen belang alleen uit hun gastheer te barsten als er veel zwermcellen beschikbaar zijn om te infecteren. Over het algemeen leven Caulobacterales in voedselarme omgevingen en zijn ze erg verspreid. "Maar wanneer ze een goede microhabitat vinden, worden ze gestalkte cellen en vermenigvuldigen ze zich", zegt Erill, en produceert uiteindelijk grote hoeveelheden zwermcellen.

Dus:"We veronderstellen dat de fagen de CtrA-niveaus bewaken, die tijdens de levenscyclus van de cellen op en neer gaan, om erachter te komen wanneer de zwermcel een stengelcel wordt en een fabriek van zwermers wordt," zegt Erill, "en op dat moment barsten ze de cel open, omdat er veel zwervers in de buurt zullen zijn om te infecteren."

Luisteren

Helaas is de methode om deze hypothese te bewijzen arbeidsintensief en extreem moeilijk, dus dat maakte geen deel uit van dit laatste artikel, hoewel Erill en collega's die vraag in de toekomst hopen aan te pakken. Het onderzoeksteam ziet echter geen andere plausibele verklaring voor de proliferatie van CtrA-bindingsplaatsen op zoveel verschillende fagen, die allemaal pili/flagella nodig hebben om hun gastheren te infecteren. Nog interessanter, merken ze op, zijn de implicaties voor virussen die andere organismen infecteren, zelfs mensen.

"Alles wat we weten over fagen, elke evolutionaire strategie die ze hebben ontwikkeld, blijkt te vertalen naar virussen die planten en dieren infecteren", zegt hij. "Het is bijna een gegeven. Dus als fagen luisteren naar hun gastheren, zullen de virussen die mensen beïnvloeden ongetwijfeld hetzelfde doen."

Er zijn een paar andere gedocumenteerde voorbeelden van fagen die hun omgeving op interessante manieren bewaken, maar geen enkele bevat zoveel verschillende fagen die dezelfde strategie toepassen tegen zoveel bacteriële gastheren.

Dit nieuwe onderzoek is de "eerste grootschalige demonstratie dat fagen luisteren naar wat er in de cel gebeurt, in dit geval in termen van celontwikkeling", zegt Erill. Maar er komen nog meer voorbeelden aan, voorspelt hij. Leden van zijn laboratorium zijn al op zoek gegaan naar receptoren voor andere bacteriële regulerende moleculen in fagen, zegt hij, en ze vinden ze.

Nieuwe therapeutische wegen

De belangrijkste conclusie van dit onderzoek is dat "het virus cellulaire informatie gebruikt om beslissingen te nemen", zegt Erill, "en als het bij bacteriën gebeurt, gebeurt het vrijwel zeker bij planten en dieren, want als het een evolutionaire strategie is die logisch is, evolutie zal het ontdekken en exploiteren."

Om bijvoorbeeld zijn overlevings- en replicatiestrategie te optimaliseren, wil een dierlijk virus misschien weten in wat voor soort weefsel het zit, of hoe robuust de immuunrespons van de gastheer op zijn infectie is. Hoewel het misschien verontrustend is om na te denken over alle informatie die virussen kunnen verzamelen en mogelijk gebruiken om ons zieker te maken, openen deze ontdekkingen ook wegen voor nieuwe therapieën.

"Als je een antiviraal medicijn ontwikkelt en je weet dat het virus naar een bepaald signaal luistert, dan kun je het virus misschien voor de gek houden", zegt Erill. Dat is echter een paar stappen verwijderd. Voor nu:"We beginnen ons net te realiseren hoe actief virussen ons in de gaten houden - hoe ze in de gaten houden wat er om hen heen gebeurt en op basis daarvan beslissingen nemen", zegt Erill. "Het is fascinerend." + Verder verkennen

Sommige microben liggen op de loer totdat hun gastheren hen onbewust het signaal geven om zich te gaan vermenigvuldigen en ze te doden