Een team van ontwikkelingsbiologen aan de Universiteit van Massachusetts Amherst onder leiding van Dominique Alfandari, met anderen aan het MIT, rapporteren in een nieuw artikel dat ze voor het eerst hebben beschreven hoe twee transcriptiefactoren die "absoluut essentieel zijn voor menselijke ontwikkeling" worden gereguleerd door een celoppervlak-metalloprotease dat bekend staat als ADAM13. De ontdekking draagt ​​bij aan de kennis over hoe cellen migreren in embryo's van gewervelde dieren, hoe stamcellen differentiëren en hoe kankercellen uitzaaien.

ADAM13 behoort tot een groep eiwitten die proteasen worden genoemd en die andere eiwitten knippen om hun functie te veranderen. Alfandari zegt, "Vijf jaar geleden ontdekten we dat ADAM-metalloproteasen de genexpressie in een cel regelen; niemand had dat eerder gedaan. In dit nieuwe artikel, we beschrijven de details van het mechanisme waarmee het ADAM13-eiwit op het celoppervlak de genexpressie in de kern kan beïnvloeden, wat opmerkelijk is."

"We ontdekten dat ADAM13 moet werken met een reeks andere eiwitten en twee transcriptiefactoren, tfap2- en arid3a. We hebben elke stap beschreven die ze nemen en hoe ze worden gewijzigd om het werk gedaan te krijgen. Arid3a pendelt tussen ADAM13 op het oppervlak en genen in de kern. We hebben gezien dat sommige ADAM's dit kunnen, maar bijvoorbeeld, ADAM9 kan het helemaal niet, " voegt de moleculair bioloog toe. Details verschijnen nu in de online, open access tijdschrift eLIFE .

In studies ondersteund door het NIH's National Institute of Dental and Craniofacial Research, Alfandari en collega's, waaronder mede-onderzoeker Helene Cousin en eerste auteur en postdoctoraal onderzoeker Vikram Khedgikar, staan ​​bekend om het volgen van individuele cellen in kikkerembryo's om te leren hoe de ADAM13-protease eiwitten in de craniale neurale lijst aanstuurt om de kaak en het gezicht te vormen. Migratie van neurale lijstcellen in de schedel is gemeenschappelijk voor alle embryo's van gewervelde dieren, inclusief mensen, en defecten in hun productie of migratie leiden tot ernstige misvormingen van het gezicht.

Na vele jaren van dit werk, Alfandari en collega's gaan nu dieper in op wat de ADAM-familie van eiwitten kan doen, merkt hij op. "Wat daar opwindend aan is, is dat we hebben laten zien dat ADAM13, die een van de meer dan 30 leden van deze familie is, regelt twee essentiële transcriptiefactoren die aan DNA binden om genen aan te zetten."

Hij legt uit dat arid3a bij mensen beslissingen over het lot van cellen bepaalt, dat is, het stuurt niet-gecommitteerde stamcellen om te differentiëren van een naïeve staat naar een cel die zijn werk kent. In deze rol, arid3a kan worden gezien als een "antistamcelfactor, " omdat het het vermogen van de stamcel om naïef te blijven stopt. Alfandari grapt, "Het zet de kinderen het huis uit en dwingt ze om naar school te gaan en een vak te leren."

Een speciale rol van arid3a bij het dwingen van de cel om zich te specialiseren, heeft gevolgen voor kanker, hij voegt toe. Wanneer cellen differentiëren, stoppen ze vaak met delen; ze doen zelden beide. Door differentiatie te forceren, arid3a onderdrukt de celdeling. Hij legt uit, "Bij een tumor dit betekent dat arid3a tumorcellen dwingt om op hun plaats te blijven en werk te doen in plaats van te delen. Ze zijn meer goedaardig, hebben de neiging om op hun plaats te blijven en niet uit te zaaien." de prognose voor een patiënt met een tumor met veel arid3a is beter dan voor een patiënt met weinig arid3a, want met minder ze vermenigvuldigen zich meer.

Alfanari voegt toe, "Misschien geeft het ons een nieuw hulpmiddel om tumoren te bestrijden, als u de ADAM-activiteit van buiten de cel kunt controleren, je zou ook arid3a kunnen besturen. Dit is langdurig, Ik droom van wat er zou kunnen gebeuren. We weten nog niet of ADAM op deze manier een rol kan spelen bij de bestrijding van kanker, maar het is een nieuwe mogelijkheid."

Wat betreft tfap2-, bij alle soorten die tot nu toe zijn bestudeerd, controleert het de cellen aan de rand van de neurale plaat in het embryo, die alle zintuiglijke organen voor het gehoor gaan vormen, zicht en geur, plus alle cranio-faciale structuren, dus "tfap2- definieert vrijwel deze groep cellen tijdens de evolutie van gewervelde dieren, ’, merkt de labdirecteur op.

"Voor ons werk is dit erg belangrijk omdat het ons helpt te begrijpen hoe neurale lijstcellen hun specialisatie verwerven en leren hoe en waar ze moeten bewegen. Het suggereert ook dat ADAM-eiwitten in andere soorten cellen soortgelijke processen kunnen reguleren."

De moleculair bioloog zegt dat ADAM13 is gezien als "een onopvallende speler, het werd niet als kritiek beschouwd." Inderdaad, hij denkt aan ADAM-eiwitten als een fijnafstemmingsmechanisme, als de coach aan de zijlijn van een voetbalwedstrijd. "Als je de coach verliest, het team kan blijven functioneren, zelfs als het minder efficiënt is. Als een embryo ADAM13 mist, het kan overleven, maar met aangeboren afwijkingen."

Echter, de transcriptiefactoren arid3a en tfap2- zijn veel belangrijker, meer verwant aan een quarterback. "Als je de quarterback verliest, het team kan niet verder, " zegt hij. "Als je arid3a en tfap2-alpha kwijt bent, deze zijn absoluut cruciaal voor het embryo en zonder hen kan het niet overleven."

In de toekomst, Alfandari zegt, zijn lab zal doorgaan met het definiëren van de delen van ADAM13 en arid3a die met elkaar communiceren en hoe arid3a pendelt tussen ADAM op het celoppervlak en genen in de kern. "Ons doel is om de specifieke eiwitsequenties te achterhalen die arid3a beheersen, ' merkt hij op. 'Dat duurt nog vijf jaar.'