In een paper gepubliceerd in Mobiele rapporten , een team van onderzoekers van het SLAC National Accelerator Laboratory van het Department of Energy en de Stanford University ontdekte unieke kenmerken van een eiwit genaamd VISTA dat kankercellen beschermt tegen aanvallen van het immuunsysteem. Een beter begrip van hoe dit eiwit werkt, kan leiden tot het ontwerp van behandelingen die gericht zijn op deze eiwitten, infiltreren in de eerste verdedigingslinie van kanker.

Het onkruid plukken

Het menselijk lichaam bestaat uit biljoenen cellen die constant worden aangemaakt, vernietigd en vervangen door nieuwe, als grassprieten op een gazon. Maar wanneer cellen ongecontroleerd beginnen te groeien en zich te delen, als vervelend onkruid, ze kunnen een vaste massa vormen die een tumor wordt genoemd. Als kanker, deze tumor kan zijn wortels verdiepen en zich uitbreiden naar andere delen van het lichaam.

De oplossing lijkt eenvoudig genoeg. Net zoals je een tuin zou wieden, het immuunsysteem kan deze zieke cellen aanvallen en de kanker in de kiem smoren. Maar de tumoren hebben een geheim wapen:het vermogen om zichzelf te verhullen, met behulp van speciale "checkpoint"-eiwitten zoals VISTA, en zich voordoen als normaal, gezond gras.

"Als er tumorcellen ontstaan, ze worden herkend als vreemd en worden door het immuunsysteem geklaard via gespecialiseerde cellen die bekend staan ​​als T-cellen, " zegt Jennifer Cochran, een professor in bio-engineering aan de Stanford University. "Maar er is aangetoond dat oppervlaktemarkers op de cellen rond de tumor die bekend staan ​​als 'immuuncontrolepunten' werken als een soort onzichtbaarheidsmantel om een ​​tumor te beschermen tegen herkenning en vernietiging van het immuunsysteem."

De onzichtbaarheidsmantel strippen

Door de FDA goedgekeurde antilichamen die deze mantel van onzichtbaarheid ontdoen en aanvallen van het immuunsysteem op tumoren ontketenen, hebben een opmerkelijke kracht laten zien bij de behandeling van een verscheidenheid aan kankers, omdat ze het immuunsysteem in staat stellen kankercellen te vinden en te vernietigen zonder de toxische effecten van chemotherapie. Maar door een gebrek aan informatie over hoe checkpoint-eiwitten werken, deze medicijnen zijn slechts effectief voor ongeveer een kwart van de patiënten.

In een eerste, het team, geleid door Cochran, Possu Huang, een professor in bio-engineering aan Stanford, en Nishant Mehta, een Stanford Ph.D. kandidaat, in samenwerking met Irimpan Mathews, een onderzoeker bij Stanford Synchrotron Radiation Lightsource (SSRL), kon de structuur van VISTA in hoge resolutie in kaart brengen, waarvoor een combinatie van computationele en experimentele technieken nodig was.

Om de structuur ervan beter te begrijpen, de onderzoekers kristalliseerden VISTA-moleculen, vervolgens gemeten hoe de kristallen röntgenstralen afbuigen bij een van SSRL's gespecialiseerde bundellijnen. Toen onderzoekers de gegevens analyseerden met behulp van rekenhulpmiddelen, de patronen die werden gevormd toen de röntgenstralen de kristallen bestraalden, stelden hen in staat om de vorm en gedetailleerde atomaire structuur van het eiwit en zijn epitoop in kaart te brengen, het deel van het molecuul dat het immuunsysteem kan herkennen en aanvallen.

"Dit onderzoek was alleen mogelijk dankzij de samenwerking tussen experts in moleculaire engineering, computationeel eiwitontwerp en structurele biologie, ', zegt Mathews.

Verdediging afbreken

Om dit onderzoek op te volgen, Mehta hoopt wat ze hebben geleerd over de structuur en het bindingsgebied van VISTA te gebruiken om medicijnen te ontwikkelen die ertegen werken en andere checkpoint-eiwitten.

"Deze eiwitten zorgen ervoor dat ons immuunsysteem de kankercellen niet kan vinden en vernietigen, " zegt Mehta. "Tot nu toe, onderzoekers hadden geen gedetailleerd beeld van hoe VISTA er op moleculair niveau uitziet. Wat we in deze studie hebben geleerd, is buitengewoon nuttig bij het ontwerpen van nieuwe medicijnen, omdat het ons vertelt op welke gebieden we ons moeten richten om de functie van het checkpoint-eiwit te blokkeren."