Sinds drie in de VS gevestigde onderzoekers die onafhankelijk van elkaar werken, de rol van stikstofmonoxide bij het bemiddelen van bloedvatverwijding onthulden, contractie van endotheelcellen en relaxatie van gladde spieren, hun ontdekkingen hebben gediend als basis voor nieuwe behandelingen voor hoge bloeddruk en erectiestoornissen, onder andere voorwaarden.

De Nobelprijs voor de Fysiologie of Geneeskunde in 1998 werd gezamenlijk toegekend aan Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro en Ferid Murad voor baanbrekend onderzoek naar stikstofmonoxide in de jaren zeventig en tachtig. Hun werk maakte de weg vrij voor de ontwikkeling van redoxbiochemie, een geheel nieuw onderzoeksveld. Stikstofmonoxide is een vrije radicaal waarvan is aangetoond dat het een sleutelrol speelt in de afweer van het lichaam tegen tumoren en bacteriën, evenals bij ontstekings- en wondgenezingsprocessen.

Zoals elk biologisch molecuul, stikstofmonoxide is gemodificeerd in organismen, en de resulterende producten werken ook op het lichaam. Begrijpen hoe deze producten in cellen worden gevormd, is belangrijk voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen die zijn ontworpen om de effecten van stikstofmonoxide te versterken of te verminderen. afhankelijk van de te behandelen aandoening.

In tegenstelling tot het heersende geloof vóór de ontdekkingen van Furchgott, Ignarro en Murad, vrije radicalen zoals stikstofmonoxide zijn niet per se giftig voor cellen. Ze zijn van vitaal belang voor de moleculaire signalering die de cellulaire homeostase handhaaft en zijn alleen gevaarlijk bij hoge concentraties.

In een artikel gepubliceerd in het tijdschrift Chemische communicatie , wetenschappers hebben een tot nu toe onbekend mechanisme onthuld dat ten grondslag ligt aan de vorming van nitrosothiolen, die belangrijke reactieproducten van stikstofmonoxide zijn. De groep - bestaande uit twee onderzoekers verbonden aan het University of São Paulo Chemistry Institute (IQ-USP) in Brazilië en een collega aan de University of California Santa Barbara (UCSB) in de VS - ontdekte dat dit proces plaatsvindt tijdens de vorming van dinitrosylijzer complexen (DNIC's), die ook producten zijn van stikstofmonoxide.

In eerder onderzoek is telkens wanneer nitrosothiolen en DNIC's samen verschenen in experimenten in cellen, Men dacht dat DNIC's stikstofmonoxide doneerden aan thiolen om ze om te zetten in nitrosothiolen.

De groep toonde aan dat het mechanisme waardoor DNIC's worden gevormd aanleiding geeft tot thiylradicalen. Omdat dit ook vrije radicalen zijn, ze reageren met stikstofmonoxide, en deze reactie produceert nitrosothiolen.

"DNICS zijn op verschillende functies getest omdat ze soortgelijke acties als stikstofmonoxide bevorderen. Het probleem is dat DNIC's momenteel met vallen en opstaan ​​worden getest, vanwege het gebrek aan voldoende informatie om die te selecteren die het meest geschikt zijn voor elke gewenste biologische actie. Ons onderzoek omvat het bestuderen van de kenmerken van de verschillende DNIC's om te bepalen welke het meest reactief, zodat we dan een specifiek complex kunnen modelleren, bijvoorbeeld, als basis voor het ontwikkelen van een vaatverwijdend of wondgenezend medicijn, " zei Daniela Ramos Truzzi, een professor bij IQ-USP en de eerste auteur van het artikel. Het onderzoek maakte deel uit van haar postdoctoraal onderzoek bij IQ-USP.

DNIC's

Veel complexen die zijn afgeleid van stikstofmonoxide worden geproduceerd in cellen, maar DNIC's zijn de meest voorkomende. Hun fysiologische rollen omvatten proteïne S-nitrosering (of nitrosylering), wat een post-translationele modificatie is waarbij stikstofmonoxide specifieke cysteïneresiduen in eiwitten aanvalt, vorming van S-nitroso-thiolgroepen. S-nitrosatie is een sleutelmechanisme voor de regulatie van verschillende eiwitklassen en beïnvloedt veel fysiologische processen.

De onderzoekers konden vanwege de intensiteit van intracellulaire activiteit niet precies bepalen welke verbindingen van welke reacties afkomstig zijn. dus kozen ze experimentele parameters die zo dicht mogelijk bij fysiologische omstandigheden lagen, terwijl je van tevoren wist welke elementen aanwezig waren.

Ze gebruikten elektronen paramagnetische resonantie (EPR) om de reactie tussen ijzer II (ferro)oxide te observeren, stikstofoxide, en de laagmoleculaire thiolen cysteïne en glutathion. Alle zijn overvloedig aanwezig in zoogdiercellen.

"De laatste verbindingen, in dit geval de DNIC's, verscheen al na een seconde. Ze vormen zich zeer snel, " legde Truzzi uit. "We begonnen toen te bestuderen hoe deze moleculen binden en slaagden erin de vormingsmechanismen te bepalen. Tot onze verbazing, we ontdekten dat thiylradicalen ook samen met DNIC's werden geproduceerd."

Radicalen reageren vaak met elkaar, en thiylradicalen reageren van nature met stikstofmonoxide. Deze reactie produceerde nitrosothiolen.

"Nitroso-thiolen kunnen betrokken zijn bij celsignalering, "zei hij. "Bovendien, hoge niveaus van nitrosothiolen zijn gecorreleerd met de ontwikkeling van neurodegeneratieve ziekten en kanker."

Er zullen nieuwe studies worden uitgevoerd met andere thiolen om te zien of het effect terugkeert en om de ontdekking te bevestigen.

"REDOXOME richt zich op stofwisselings- en hart- en vaatziekten, maar het is belangrijk om de mechanistische details te begrijpen om te kunnen ingrijpen in de processen van belang, en dat is ons belangrijkste onderzoeksdoel in dit geval, ' zei Augusto.