Overmatige activering van inflammasomen wordt in verband gebracht met verschillende ziekten, waaronder jicht, de ziekte van Alzheimer, atherosclerose en diabetes type 2. Gezien de cruciale rol van macrofagen bij zowel ontstekingsactivatie als fagocytose van nanodeeltjes, zou de ontdekking van ontstekingsremmende nanodeeltjes die zich specifiek richten op macrofagen de ontstekingsreactie effectiever kunnen moduleren en tegelijkertijd off-target-effecten in andere celtypen kunnen minimaliseren.

Het is echter gebleken dat het merendeel van de momenteel gerapporteerde nanomaterialen de activatie van ontstekingen bevordert in plaats van remt.

Een studie gepubliceerd in het tijdschrift National Science Review toonde aan dat nanokristallen van nikkel-kobaltlegeringen opmerkelijke werkzaamheid vertonen bij het onderdrukken van de activering van drie inflammasomen, namelijk NLRP3, NLRC4 en AIM2, in primaire macrofagen. Vervolgens gebruikten de onderzoekers twee ziektemodellen, colitis en acute peritonitis, om de impact van nanokristallen van nikkel-kobaltlegeringen op de behandeling van overactivatie van ontstekingen te evalueren.

Uit de bevindingen bleek dat nanokristallen van nikkel-kobaltlegeringen de ziektesymptomen bij muizen in het colitismodel effectief verbeterden, waaronder het verzachten van gewichtsverlies, het herstellen van de lengte van de dikke darm en het verlichten van schade aan het darmslijmvliesepitheel. Bovendien verzwakten deze nanokristallen in het acute peritonitismodel de chemotaxis van neutrofielen in de peritoneale holte van muizen aanzienlijk.

Om te bevestigen of nanokristallen van nikkel-kobaltlegeringen cellulaire internalisatie nodig hebben om hun ontstekingsremmende effecten uit te oefenen, voerden de auteurs experimenten uit met behulp van een veelgebruikte endocytoseremmer, cytochalasine D. Behandeling met cytochalasine D verminderde de internalisatie van nanokristallen van nikkel-kobaltlegeringen door macrofagen aanzienlijk.

Bovendien leidde het remmen van de internalisatie van de nanokristallen door macrofagen tot een afname van hun ontstekingsremmende effecten, wat aangeeft dat de ontstekingsremmende werking van nanokristallen van nikkel-kobaltlegeringen afhankelijk is van hun cellulaire opname.

Om te onderzoeken of de ontstekingsremmende effecten van nanokristallen van nikkel-kobaltlegeringen worden toegeschreven aan hun geometrische morfologie of elementaire samenstelling, synthetiseerden de auteurs nanodeeltjes van nikkel en kobalt onder identieke omstandigheden als controles, die verschillende morfologieën vertoonden in vergelijking met de nanokristallen van nikkel-kobaltlegering. . Zowel nikkelnanodeeltjes als kobaltnanodeeltjes remden echter ook de ontstekingsactivatie aanzienlijk.

Daarom schreven de auteurs het remmende effect van nanokristallen van nikkel-kobaltlegeringen toe aan de elementaire samenstelling in plaats van aan hun geometrische vorm. Deze bevindingen suggereren dat nanomaterialen die nikkel en kobalt bevatten, mogelijkheden kunnen bieden voor het ontwerpen van nanogeneesmiddelen met ontstekingsremmende eigenschappen.

Het onthullen van de biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de werking van nanomaterialen is cruciaal voor hun potentiële medische toepassingen. Het ophelderen van het biologische mechanisme waarmee deze breedspectrum ontstekingsremmende nanokristallen de activatie van ontstekingen remmen, brengt echter aanzienlijke uitdagingen met zich mee met behulp van conventionele biologische experimentele benaderingen.

Om dit aan te pakken voerden onderzoekers RNA-sequencing en de test voor transposase-toegankelijk chromatine met sequencing (ATAC-Seq) uit, wat leidde tot de identificatie van een eerder gerapporteerd niet-coderend RNA, Neat1, waarvan bekend is dat het betrokken is bij de assemblage van ontstekingen. Na behandeling met nanokristallen van een nikkel-kobaltlegering was de expressie van Neat1 aanzienlijk verminderd.

Eerdere studies hebben aangetoond dat het downreguleren van Neat1-expressie alleen al de activering van NLRP3-, NLRC4- en AIM2-inflammasomen aanzienlijk remt. ATAC-Seq-resultaten onthulden een significante vermindering in de toegankelijkheid van het genlichaam en de promotergebieden van Neat1 in de met nikkel-kobaltlegering nanokristallen behandelde groep voor chromatine, wat suggereert dat de remming van ontstekingsactivatie door de nanokristallen van de nikkel-kobaltlegering wordt bereikt door de onderdrukking van Neat1-transcriptie in plaats van de afbraak ervan te bevorderen.

Deze studie werd gezamenlijk uitgevoerd door Dr. Shu-Hong Yu, Dr. Long-Ping Wen en Dr. Kun Qu van de Universiteit voor Wetenschap en Technologie van China, samen met professor Yang Lu van de Hefei Universiteit voor Technologie.

Meer informatie: Jun Lin et al, nanokristallen van nikkel-kobaltlegeringen remmen de activering van inflammasomen, National Science Review (2023). DOI:10.1093/nsr/nwad179

Aangeboden door Science China Press