Chemotherapie is een steunpilaar van de behandeling van kanker. Deze therapie is weliswaar effectief, maar doodt zonder onderscheid snel delende cellen (kanker of anderszins) waardoor patiënten regelmatig last krijgen van ernstige bijwerkingen, waardoor de bruikbaarheid ervan uiteindelijk wordt beperkt.

Maar wat als er een manier was om een ​​inactief chemotherapeuticum door het hele lichaam toe te dienen en het medicijn in een tumor 'aan te zetten'? Deze strategie zou de bijwerkingen kunnen beperken en tegelijkertijd behandelingen met hogere doses (en effectievere) mogelijk maken.

Voer nanozymen in. Deze kunstmatige enzymen, samengesteld uit nanomaterialen, kunnen vooraf bepaalde chemische reacties uitvoeren, zoals het omzetten van een inert medicijn (of prodrug) in zijn functionele vorm. Als nanozymen in een tumor worden geïnjecteerd en worden blootgesteld aan een prodrug, kunnen ze gelokaliseerde 'medicijnfabrieken' worden, waarbij selectief een kankermedicijn in de tumor wordt geactiveerd en tegelijkertijd de schade aan gezonde weefsels wordt geminimaliseerd.

Bio-ingenieurs en scheikundigen van de Universiteit van Massachusetts Amherst (UMass Amherst) hebben een nanozym ontwikkeld dat een inactieve vorm van fluorouracil, een veelgebruikt chemotherapeuticum, in zijn actieve vorm kan veranderen. Bij evaluatie in een muismodel voor borstkanker zou hun behandeling tumoren net zo effectief kunnen laten krimpen als standaard fluorouracil-chemotherapie, met aanzienlijk minder leverschade.

Door de chemotherapeutische doses op de tumorplaats te verhogen en niet in het hele lichaam, zou deze strategie potentieel evenveel therapeutisch voordeel kunnen opleveren als standaardchemotherapie met aanzienlijk minder toxiciteit. De resultaten van deze methode zijn onlangs gerapporteerd in het Journal of Controlled Release .

"Het ontwikkelen van gerichte, veiligere therapieën voor kankerbehandelingen zal altijd een belangrijke prioriteit in het veld zijn", legt Luisa Russell, Ph.D., programmadirecteur bij de afdeling Discovery Science &Technology van het NIBIB uit. "Dit onderzoek demonstreert een manier om een ​​bestaande chemotherapie minder giftig te maken zonder de werkzaamheid op te offeren in een preklinisch model van borstkanker. Deze techniek zou met name potentieel kunnen worden toegepast op andere soorten medicijnen, waardoor de weg wordt vrijgemaakt voor gerichte behandelingen voor een verscheidenheid aan verschillende aandoeningen. ."

Zo zijn de nanozymen ontworpen:ultrakleine gouden nanodeeltjes zijn dicht bedekt met positief geladen moleculen, waardoor ze sterk worden aangetrokken door celoppervlakken (die negatief geladen zijn). Vervolgens wordt een metaalkatalysator (in dit geval palladium) aan de binnenkant van de nanodeeltjes toegevoegd.

Palladium stimuleert de activiteit van de nanozymen en kan bio-orthogonale katalyse uitvoeren (reacties die van nature niet in ons lichaam voorkomen). Palladium kan met name moleculen verwijderen die propargylgroepen worden genoemd en die aan medicijnen kunnen worden toegevoegd om hun activiteit te blokkeren.

"Metaalkatalysatoren, zoals palladium, komen naar voren als een nieuwe manier om selectief prodrugs in biologische systemen te activeren", zegt senior studieauteur Vincent Rotello, Ph.D., hoogleraar scheikunde aan UMass Amherst.

"Door palladium in onze ultrakleine, positief geladen nanodeeltjes in te kapselen, kunnen we de nanozymen elektrostatisch aan het tumorweefsel 'klitten', waardoor de katalysator op zijn plaats wordt verankerd, "legde hij uit. Wanneer een prodrug wordt toegevoegd, reist deze door het lichaam, maar wordt geactiveerd in de tumor, waardoor de therapeutische efficiëntie wordt verbeterd en de off-target-effecten worden verminderd, voegde hij eraan toe.

Hun behandeling combineert de met palladium gevulde nanozymen met pro-fluorouracil (een versie van het medicijn dat is getagd met een propargylgroep). Nadat de nanozymen rechtstreeks in de tumoren zijn geïnjecteerd, krijgen muizen systemisch pro-fluorouracil toegediend (zodat het medicijn door het hele lichaam circuleert). Zodra het medicijn naar de tumor is gereisd, splitsen de nanozymen de propargylgroep af, waardoor het chemotherapeuticum wordt geactiveerd en vervolgens de omliggende cellen worden gedood.

De onderzoekers vergeleken hun nanozymbehandeling met standaard fluorouracil bij muizen met borsttumoren. Hoewel beide behandelingen de tumoren aanzienlijk deden krimpen, ondervonden muizen die standaard fluorouracil kregen significant meer leverschade (wat de meest voorkomende bijwerking is van chemotherapie op basis van fluorouracil).

"Onze met palladium gevulde nanozymen kunnen mogelijk worden gebruikt met elk medicijn of elke verbinding waarvan de activiteit kan worden geblokkeerd door het toevoegen van een propargylgroep", aldus Rotello. "Met deze strategie genereren we chemotherapeutica, antimicrobiële middelen en ontstekingsremmers." Hij merkte ook op dat andere metaalkatalysatoren aan de nanozymen zouden kunnen worden toegevoegd (die verschillende bio-orthogonale reacties zouden kunnen uitvoeren die extra prodrugs activeren).

"Hoewel onze strategie enige verfijning nodig heeft voordat deze bij mensen kan worden geëvalueerd, geloof ik dat door nanozymen gefaciliteerde medicijnafgifte een potentiële gamechanger zou kunnen zijn voor gerichte, veiligere behandelingen."

Meer informatie: Xianzhi Zhang et al, Bioorthogonale nanozymen voor beeldvorming en therapie van borstkanker, Journal of Controlled Release (2023). DOI:10.1016/j.jconrel.2023.03.032

Journaalinformatie: Journal of Controlled Release

Aangeboden door het Nationaal Instituut voor Biomedische Beeldvorming en Bio-engineering