Onderzoekers onder leiding van Northwestern University en de University of Wisconsin-Madison hebben een baanbrekende aanpak geïntroduceerd gericht op de bestrijding van neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en Amyotrofische laterale sclerose (ALS).

In een nieuwe studie ontdekten onderzoekers een nieuwe manier om de antioxidantreactie van het lichaam te verbeteren, wat cruciaal is voor de cellulaire bescherming tegen de oxidatieve stress die betrokken is bij veel neurodegeneratieve ziekten.

De studie is vandaag gepubliceerd in het tijdschrift Advanced Materials .

Nathan Gianneschi, Jacob &Rosaline Cohn hoogleraar scheikunde aan het Northwestern's Weinberg College of Arts and Sciences en lid van het International Institute for Nanotechnology, leidde het werk samen met Jeffrey A. Johnson en Delinda A. Johnson van de University of Wisconsin-Madison School of Apotheek.

Aanpak van neurodegeneratieve ziekten

De ziekte van Alzheimer, gekenmerkt door de ophoping van bèta-amyloïde plaques en tau-eiwitklitten; De ziekte van Parkinson, bekend om het verlies van dopaminerge neuronen en de aanwezigheid van Lewy-lichaampjes; en ALS, waarbij de degeneratie van motorneuronen betrokken is, delen allemaal een rode draad van oxidatieve stress die bijdraagt ​​aan de ziektepathologie.

De studie richt zich op het verstoren van de Keap1/Nrf2-eiwit-eiwit-interactie (PPI), die een rol speelt in de antioxidantreactie van het lichaam. Door de afbraak van Nrf2 te voorkomen door selectieve remming van de interactie met Keap1, is het onderzoek veelbelovend voor het verzachten van de cellulaire schade die ten grondslag ligt aan deze slopende omstandigheden.

"We hebben Nrf2 de afgelopen twintig jaar tot een belangrijk doelwit gemaakt voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten, maar deze nieuwe aanpak voor het activeren van dit pad houdt een grote belofte in voor de ontwikkeling van ziektemodificerende therapieën", aldus Jeffrey Johnson.

Beperkingen van huidige therapieën

Het onderzoeksteam begon een van de meest uitdagende aspecten van de behandeling van neurodegeneratieve ziekten aan te pakken:het nauwkeurig richten van PPI's in de cel. Traditionele methoden, waaronder remmers van kleine moleculen en op peptiden gebaseerde therapieën, schieten tekort vanwege een gebrek aan specificiteit, stabiliteit en cellulaire opname.

De studie introduceert een innovatieve oplossing:eiwitachtige polymeren, of PLP's, zijn borstelmacromoleculaire architecturen met hoge dichtheid, gesynthetiseerd via de ringopeningsmetathesepolymerisatie (ROMP) van op norbornenylpeptide gebaseerde monomeren. Deze bolvormige, proteomimetische structuren vertonen bioactieve peptidezijketens die celmembranen kunnen binnendringen, opmerkelijke stabiliteit vertonen en proteolyse weerstaan.

Deze gerichte aanpak om de Keap1/Nrf2 PPI te remmen vertegenwoordigt een aanzienlijke sprong voorwaarts. Door te voorkomen dat Keap1 Nrf2 markeert voor afbraak, hoopt Nrf2 zich op in de kern, activeert het Antioxidant Response Element (ARE) en stimuleert de expressie van ontgiftende en antioxiderende genen. Dit mechanisme verbetert effectief de cellulaire antioxidantrespons en biedt een krachtige therapeutische strategie tegen de oxidatieve stress die betrokken is bij veel neurodegeneratieve ziekten.

De innovatie achter eiwitachtige polymeren

PLP's, ontwikkeld door het team van Gianneschi, zouden een belangrijke doorbraak kunnen betekenen in het stoppen of ongedaan maken van schade, wat hoop biedt op verbeterde behandelingen en resultaten.

Het onderzoek van het team concentreert zich op de uitdaging van het activeren van processen die cruciaal zijn voor de antioxidantreactie van het lichaam en biedt een nieuwe oplossing. Het team biedt een robuuste, selectieve methode die verbeterde cellulaire bescherming mogelijk maakt en een veelbelovende therapeutische strategie biedt voor een reeks ziekten, waaronder neurodegeneratieve aandoeningen.

"Dankzij de moderne polymeerchemie kunnen we gaan nadenken over het nabootsen van complexe eiwitten", zei Gianneschi. "De belofte ligt in de ontwikkeling van een nieuwe modaliteit voor het ontwerpen van therapieën. Dit zou een manier kunnen zijn om ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson aan te pakken, waar traditionele benaderingen het moeilijk hebben gehad."

Deze aanpak vertegenwoordigt niet alleen een aanzienlijke vooruitgang in het richten van transcriptiefactoren en ongeordende eiwitten, maar toont ook de veelzijdigheid en het potentieel van de PLP-technologie om de ontwikkeling van therapieën radicaal te veranderen. De modulariteit en effectiviteit van de technologie bij het remmen van de Keap1/Nrf2-interactie onderstrepen het potentieel voor impact als therapeutisch middel, maar ook als hulpmiddel voor het bestuderen van de biochemie van deze processen.

Een samenwerking van geesten

Om het collaboratieve karakter van het onderzoek te benadrukken, werkte het team van Gianneschi nauw samen met experts uit verschillende disciplines, wat het rijke potentieel illustreerde van het combineren van materiaalwetenschap met cellulaire biologie om complexe medische uitdagingen aan te pakken.

"We werden gecontacteerd door professor Gianneschi en collega's die voorstelden om deze nieuwe PLP-technologie te gebruiken bij neurodegeneratieve ziekten vanwege ons eerdere werk aan Nrf2 in modellen van de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, ALS en de ziekte van Huntington", aldus Jeffrey Johnson. "We hadden nog nooit gehoord van deze aanpak voor Nrf2-activering en kwamen onmiddellijk overeen om deze gezamenlijke inspanning te initiëren die leidde tot het genereren van geweldige gegevens en deze publicatie."

Dit partnerschap onderstreept het belang van interdisciplinair onderzoek bij de ontwikkeling van nieuwe therapeutische modaliteiten.

Impact

Met de ontwikkeling van deze innovatieve technologie bevorderen Gianneschi en zijn collega's van het International Institute for Nanotechnology en het Johnson Lab van de Universiteit van Wisconsin-Madison niet alleen het veld van de medicinale chemie, ze openen ook nieuwe wegen om een ​​aantal van de meest uitdagende en verwoestende neurodegeneratieve ziekten waarmee de samenleving vandaag de dag wordt geconfronteerd. Naarmate dit onderzoek zich richting klinische toepassing ontwikkelt, kan het binnenkort nieuwe hoop bieden aan mensen die lijden aan ziekten van oxidatieve stress, zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson.

"Door materialen op de schaal van enkele nanometers te controleren, openen we nieuwe mogelijkheden in de strijd tegen ziekten die vaker voorkomen dan ooit, maar toch onbehandelbaar blijven", zei Gianneschi. "Deze studie is nog maar het begin. We zijn enthousiast over de mogelijkheden terwijl we de ontwikkeling van macromoleculaire geneesmiddelen blijven onderzoeken en uitbreiden, die in staat zijn enkele aspecten van eiwitten na te bootsen met behulp van ons PLP-platform."

Meer informatie: Kendal P. Carrow et al., Het remmen van de Keap1/Nrf2-eiwit-eiwitinteractie met eiwitachtige polymeren, Geavanceerde materialen (2024). DOI:10.1002/adma.202311467

Journaalinformatie: Geavanceerde materialen

Aangeboden door Northwestern University