Onderzoekers van Penn Medicine hebben een nieuwe, effectievere methode ontdekt om te voorkomen dat lichaamseigen eiwitten nanomedicijnen als vreemde indringers behandelen, door de nanodeeltjes te bedekken met een coating om de immuunrespons te onderdrukken die de effectiviteit van de therapie dempt.

Wanneer ze in de bloedbaan worden geïnjecteerd, worden ongemodificeerde nanodeeltjes overspoeld door elementen van het immuunsysteem die complementeiwitten worden genoemd, waardoor een ontstekingsreactie ontstaat en wordt voorkomen dat de nanodeeltjes hun therapeutische doelen in het lichaam bereiken. Onderzoekers hebben enkele methoden bedacht om dit probleem te verminderen, maar het Penn Medicine-team, waarvan de bevindingen zijn gepubliceerd in Advanced Materials , heeft uitgevonden wat misschien wel de beste methode tot nu toe is:nanodeeltjes bekleden met natuurlijke onderdrukkers van complementactivering.

Nanodeeltjes zijn kleine capsules, meestal gemaakt van eiwitten of vetgerelateerde moleculen, die dienen als transportmiddelen voor bepaalde soorten behandelingen of vaccins, meestal die met RNA of DNA. De bekendste voorbeelden van medicijnen die door nanodeeltjes worden afgeleverd, zijn mRNA-vaccins tegen COVID-19.

"Het bleek een van die technologieën te zijn die meteen werkt en beter dan verwacht", zegt co-senior auteur Jacob Brenner, MD, Ph.D., universitair hoofddocent Pulmonary Medicine in de afdeling Pulmonary, Allergy. , en kritieke zorg.

Het complementprobleem

Therapieën op basis van RNA of DNA hebben over het algemeen afgiftesystemen nodig om ze door de bloedbaan naar de doelorganen te krijgen. Onschadelijke virussen zijn vaak gebruikt als dragers of "vectoren" van deze therapieën, maar nanodeeltjes worden steeds meer als veiligere alternatieven beschouwd. Nanodeeltjes kunnen ook worden gelabeld met antilichamen of andere moleculen waardoor ze precies op de beoogde weefsels kunnen worden aangescherpt.

Ondanks zijn belofte, is op nanodeeltjes gebaseerde geneeskunde sterk beperkt door het complementaanvalprobleem. Circulerende complementeiwitten behandelen nanodeeltjes alsof het bacteriën zijn, bekleden onmiddellijk de oppervlakken van nanodeeltjes en roepen grote witte bloedcellen op om de 'indringers' op te slokken. Onderzoekers hebben geprobeerd het probleem te verminderen door nanodeeltjes vooraf te coaten met camouflerende moleculen - bijvoorbeeld de organische verbinding polyethyleenglycol (PEG) trekt watermoleculen aan om een ​​waterige, beschermende schil rond nanodeeltjes te vormen. Maar nanodeeltjes die zijn gecamoufleerd met PEG of andere beschermende stoffen, trekken nog steeds op zijn minst enige complementaanval aan. Over het algemeen hebben op nanodeeltjes gebaseerde medicijnen die door de bloedbaan moeten gaan om hun werk te doen (mRNA COVID-19-vaccins worden in de spieren geïnjecteerd, niet in de bloedbaan) een zeer lage efficiëntie gehad om hun doelorganen te bereiken, meestal minder dan één procent .

Een strategie lenen

In het onderzoek kwamen Brenner en Myerson en hun team met een alternatieve of aanvullende benadering om nanodeeltjes te beschermen - een benadering gebaseerd op natuurlijke complement-inhibitor-eiwitten die in het bloed circuleren en zich hechten aan menselijke cellen om hen te helpen beschermen tegen complementaanvallen .

De onderzoekers ontdekten dat, in experimenten met laboratoriumschalen, het coaten van standaard PEG-beschermde nanodeeltjes met een van deze complementremmers, Factor I genaamd, een dramatisch betere bescherming bood tegen complementaanvallen. Bij muizen verlengde dezelfde strategie de halfwaardetijd van standaard nanodeeltjes in de bloedbaan, waardoor een veel grotere fractie van hen hun doelen kon bereiken.

"Veel bacteriën bedekken zichzelf ook met deze factoren om te beschermen tegen complementaanvallen, dus hebben we besloten om die strategie voor nanodeeltjes te gebruiken", zegt co-senior auteur Jacob Myerson, Ph.D., een senior onderzoeker bij de afdeling Systeemfarmacologie en Translationele therapie bij Penn.

In een reeks experimenten in muismodellen van ernstige ontstekingsziekten toonden de onderzoekers ook aan dat het hechten van Factor I aan nanodeeltjes de hyperallergische reactie voorkomt die anders fataal zou kunnen zijn.

Verdere tests zullen nodig zijn voordat nanogeneesmiddelen die Factor I bevatten bij mensen kunnen worden gebruikt, maar in principe, aldus de onderzoekers, zou het hechten van het complementonderdrukkende eiwit nanodeeltjes veiliger en efficiënter kunnen maken als therapeutische toedieningsvehikels, zodat ze zelfs in ernstige gevallen kunnen worden gebruikt. zieke patiënten.

De onderzoekers zijn nu van plan om strategieën te ontwikkelen om niet alleen nanomedicijnen te beschermen, maar ook medische apparaten, zoals katheters, stents en dialyseslangen, die eveneens vatbaar zijn voor complementaanvallen. Ze zijn ook van plan om naast Factor I nog andere beschermende eiwitten te onderzoeken.

"We erkennen nu dat er een hele wereld van eiwitten is die we op het oppervlak van nanodeeltjes kunnen plaatsen om ze te beschermen tegen immuunaanvallen," zei Brenner. + Verder verkennen

Nieuw begrip van het immuunsysteem kan leiden tot veiligere nanomedicijnen