SARS-CoV-2 nanobodies – microscopische moleculen ontwikkeld aan de University of Pittsburgh School of Medicine die het virus bij dieren neutraliseren – zijn opmerkelijk actief tegen mutaties die worden gevonden in varianten, inclusief Delta, volgens nieuw onderzoek door wetenschappers van Pitt en Case Western Reserve University.

De bevindingen, vandaag aangekondigd in Natuurcommunicatie , drie verschillende mechanismen beschrijven waarmee de nanobodies het virus ontwapenen, voorkomen dat het cellen infecteert en COVID-19 veroorzaakt. De structurele analyse op bijna atomair niveau biedt richtlijnen voor de ontwikkeling van toekomstige vaccins en therapieën die kunnen werken tegen een breed scala aan coronavirussen, inclusief varianten die nog niet in omloop zijn.

"Dit is de eerste keer dat iemand systematisch ultrapotente nanobodies heeft geclassificeerd op basis van hun structuur, " zei senior auteur Yi Shi, doctoraat, assistent-professor celbiologie bij Pitt. "Door dit te doen, we hebben niet alleen details gegeven over de mechanismen die onze nanobodies gebruiken om SARS-CoV-2 te verslaan, maar onthulde ook aanwijzingen voor het ontwerpen van toekomstige therapieën."

Eind vorig jaar, Shi en zijn team kondigden aan dat ze kleine, maar extreem krachtig, SARS-CoV-2-antilichaamfragmenten van lama's, die kunnen worden omgezet in inhaleerbare therapieën om COVID-19 te voorkomen en te behandelen. Vanaf dat moment, preklinische studies hebben aangetoond dat de krachtige nanobodies ernstige COVID-19 bij hamsters voorkomen en behandelen, het verminderen van virusdeeltjes in hun luchtwegen met een miljoen keer vergeleken met placebo.

In deze laatste studie Shi werkte samen met Pitt structurele biologen Cheng Zhang, doctoraat, en James Conway, doctoraat, evenals farmacologen, structurele biologen en biochemici bij Case Western Reserve, om cryo-elektronenmicroscopie met hoge resolutie te gebruiken om precies te observeren hoe de nanobodies interageren met het SARS-CoV-2-virus om te voorkomen dat het cellen infecteert en om te ontdekken hoe mutaties die in varianten worden gevonden, nanobody-interacties kunnen beïnvloeden.

"Van cryo-elektronenmicroscopie is vaak aangetoond dat het een uiterst nuttig hulpmiddel is om structurele informatie met een hoge resolutie te zien, " zei co-senior auteur Wei Huang, doctoraat, onderzoekswetenschapper bij de afdeling Farmacologie van de Case Western Reserve School of Medicine. "En nanobodies zijn veelzijdige en stabiele biologische stoffen die in ander onderzoek kunnen worden gebruikt, zoals kanker."

Het team selecteerde acht krachtige nanobodies voor verder onderzoek. Eerst, ze bevestigden door middel van waarnemingen dat verschillende nanobodies werken tegen Alpha (een variant die wordt geassocieerd met het VK), Delta (dat wordt geassocieerd met India) en verschillende andere SARS-CoV-2-varianten die zorgen baren.

Ze hebben de nanobodies ook ingedeeld in drie hoofdgroepen op basis van hoe ze interageren met de spike-eiwitten, dat zijn de uitsteeksels die het bolvormige coronavirus omringen en fungeren als "sleutels" die het virus toegang geven tot menselijke cellen:

• Klasse I overtreft het deel van de menselijke cel waaraan het spike-eiwit bindt, voorkomen dat het virus de cellen binnendringt.
• Klasse II bindt aan een regio op het spike-eiwit dat is blijven bestaan ​​​​door verschillende permutaties van coronavirussen, waaronder de oorspronkelijke SARS-CoV-1. Dit betekent dat het SARS-CoV-2 en zijn varianten kan neutraliseren, maar ook andere coronavirussen.
• Klasse III sluit aan op een specifiek gebied van het spike-eiwit waar grotere antilichamen geen toegang toe hebben. Door zich aan dit gebied te binden, het nanobody voorkomt dat het eiwit zich vouwt op de manier die nodig is om in menselijke cellen te komen.

"Het beschrijven van al deze kwetsbaarheden en manieren om SARS-CoV-2 en coronavirussen in het algemeen te dwarsbomen, heeft een enorm potentieel, ", zei Shi. "Het zal ons team niet alleen helpen bij het selecteren en verfijnen van nanobodies om COVID-19 te behandelen en te voorkomen, maar het kan ook leiden tot een universeel vaccin, niet alleen COVID-19 voorkomen, maar SARS, MERS en andere ziekten veroorzaakt door coronavirussen."